劉毅龍，陳鵬宇，雷 江，張 甜，楊 征，壽錫凌 △

1.西安醫(yī)學(xué)院(西安 710021)；2.西安急救中心(西安 710018)；3.陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)二科(西安 710068)

1 流行病學(xué)背景

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國心血管疾病(CVD)的發(fā)病率呈持續(xù)上升狀態(tài)，據(jù)《中國心血管病報告 2017》報道，我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)2.9億， 其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 1100萬，心力衰竭 450萬[1]。而作為CVD主要危險因素及常見的合并癥之一，2型糖尿病在我國具有極高的發(fā)病率 ?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015)》所示，18歲以上的中國公民中，9.7%患有糖尿病，其中，知曉率為36. 5%，治療率 32. 2%，治療控制率49. 2%[2]。糖尿病患者冠心病的發(fā)病率是正常人的2～4倍。2006年中國心臟調(diào)查發(fā)現(xiàn)，52.9%的冠心病住院患者合并糖尿病[3]。在目前這種情況下，如何對心血管疾病合并2型糖尿病的患者進(jìn)行安全有效的降糖治療是需要迫切解決的問題。

2 合并心血管疾病患者的降糖藥物應(yīng)用現(xiàn)狀

1998年，英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)發(fā)現(xiàn)，將2型糖尿病患者隨機(jī)分入二甲雙胍組后，其心肌梗死(MI)的發(fā)生率明顯降低[4]。這使二甲雙胍成為T2DM的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物。然而，大多數(shù)服用二甲雙胍的患者最終會因疾病進(jìn)展及血糖控制欠佳而需要調(diào)整治療方案。在2008年，隨著羅格利酮由于增加心力衰竭及心梗的風(fēng)險[5]而退市，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)強(qiáng)制新型降糖藥物進(jìn)行心血管結(jié)局研究(CVOTs)[6]，我國也根據(jù)CVOTs結(jié)果及傳統(tǒng)降糖藥物的隨機(jī)對照研究(RCT)將降糖藥物分為明確心血管獲益、中性及其它三類[3]， 其中，明確心血管獲益的藥物有二甲雙胍、利拉魯肽(GLP-1受體激動劑)、恩格列凈(SGLT-2抑制劑)，而SGLT-2抑制劑恩格列凈則是第一個完成CVOTs研究并明確具有心血管獲益的藥物。

3 SGLT-2抑制劑降糖機(jī)制及相關(guān)研究結(jié)果

葡萄糖在人體中不能自由通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，需通過細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。具體到腎臟中，由腎小球?yàn)V過的葡萄糖，通過近曲小管的鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)進(jìn)行重吸收，而其中最為重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分別為SGLT-1及SGLT-2，腎小球?yàn)V過液中的葡萄糖10%由SGLT-1重吸收，其主要分布于小腸粘膜刷狀緣及腎臟近曲小管S3段，90%由SGLT-2完成，其主要分布于腎臟近曲小管S1段。SGLT-2抑制劑通過抑制SGLT-2對葡萄糖的重吸收而起到增加尿糖、降低血糖的作用[7]。其代表藥物包括恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈等。而相關(guān)研究顯示，無論是CVOTs研究或是現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)分析研究， SGLT-2抑制劑均有明顯的心血管獲益。

3.1 CVOTs研究 作為新型降糖藥物上市前的必經(jīng)之路，CVOTs研究的重要性不言而喻。已完成的兩項(xiàng)針對SGLT-2抑制劑的CVOTs研究分別為針對恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究及針對卡格列凈的CANVAS-PROGRAM研究。在納入了7020例患者的EMPA-REG OUTCOME研究中，通過長時間隨訪觀察發(fā)現(xiàn)(中位隨訪時間3.1年)，恩格列凈相較安慰劑可以降低心血管死亡風(fēng)險38%，全因病死率32%，心衰住院率55%[8]，且入組的心衰患者心衰的診斷主要依靠研究者的臨床評估而并非血生化指標(biāo)或輔助檢查結(jié)果，實(shí)際上也許會有更多無臨床癥狀的心衰患者入組[9]。而在納入了10142例患者的卡格列凈心血管評估研究(CANVAS-PROGRAM)中，卡格列凈可將復(fù)合MACE事件(心血管死亡、非致死性腦梗塞、非致死性心肌梗死)的風(fēng)險降低14%，與安慰劑組相比， 復(fù)合MACE事件中單個事件的風(fēng)險沒有差異。與恩格列凈相同，卡格列凈同樣可以減少心衰住院率[10]。造成恩格列凈與卡格列凈的研究結(jié)果差異有可能來源于入組人群的不同，卡格列凈入組患者中僅2/3具有心血管疾病病史， 而恩格列凈幾乎所有入組患者均有CVD病史。然而，從數(shù)據(jù)上看，兩項(xiàng)研究均顯示SGLT-2抑制劑具有明顯的心血管獲益。

3.2 真實(shí)世界數(shù)據(jù) 隨著統(tǒng)計(jì)分析工具的不斷發(fā)展，藥物應(yīng)用的真實(shí)世界證據(jù)成為藥物研發(fā)及臨床決策的重要依據(jù)。最近發(fā)表的兩項(xiàng)研究為SGLT-2抑制劑的心血管獲益提供了進(jìn)一步的證據(jù)。其中，數(shù)據(jù)來源于6個國家超過300，000患者的CVD-REAL研究是2型糖尿病合并心血管疾病患者的第一項(xiàng)基于真實(shí)數(shù)據(jù)的研究。在CVD-REAL研究中，SGLT-2抑制劑的患者心衰住院率較其它降糖藥物組降低39%，病死率降低51%，復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率下降46%[11]。而在另一項(xiàng)針對北歐人群的CVD-REAL Nordic 研究認(rèn)為，相對于其它降糖藥物，SGLT-2組患者的心血管病死率下降47% , MACE事件發(fā)生率下降22%, 心衰相關(guān)住院率下降30%[12]。SGLT-2抑制劑在真實(shí)世界中應(yīng)用所提供的心血管獲益證據(jù)更進(jìn)一步證明了此類藥物的優(yōu)越性。

4 心血管獲益可能機(jī)制的探討

從以上數(shù)據(jù)可以看出，無論是在RCT臨床研究中還是在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中，SGLT-2抑制劑均表現(xiàn)出明顯的心血管獲益，而這種獲益的來源，并不僅僅是因?yàn)槠浣档土搜恰＜韧J(rèn)為，長期的高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致心臟、腦、腎臟、視網(wǎng)膜等一系列大血管和微血管并發(fā)癥，控制血糖即可延緩并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展，進(jìn)而取得良好心血管獲益。而隨著達(dá)美康緩釋片與百普樂對照評估研究(ADVANCE)和糖尿病患者心血管危險因素控制研究(ACCROD)等研究的完成，均提示強(qiáng)化血糖控制對減少心血管結(jié)局未表現(xiàn)出明顯的獲益。因此，嚴(yán)格的血糖控制能否減少糖尿病患者的心血管風(fēng)險一直存在爭議。從SGLT-2抑制劑的相關(guān)研究來看，EMPA-REG OUTCOME研究中所表現(xiàn)出的良好心血管獲益于開始治療后12周即出現(xiàn)且持續(xù)實(shí)驗(yàn)全程， 而在開始治療第12周時，恩格列凈組糖化血紅蛋白(HbA1C)水平比安慰劑組僅分別降低0.54%(10mg劑量)與0.60%(25mg劑量)[8]，在短期內(nèi)血糖的輕度影響并不足以產(chǎn)生較安慰劑組的明顯心血管獲益，而研究中另一項(xiàng)數(shù)據(jù)也可以從側(cè)面印證這一點(diǎn)，即無論是實(shí)驗(yàn)早期還是完成后，與動脈粥樣硬化有關(guān)的非致死性卒中及非致死性心梗的發(fā)生率，實(shí)驗(yàn)組較對照組均無明顯差異。

那么SGLT-2抑制劑所取得的良好心血管獲益來源于什么？實(shí)際上，降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險，需從多個方面全方位控制各種心血管危險因素，而恩格列凈的心血管獲益極有可能來源于對以下危險因素的控制：

4.1 減輕體重 通過增加尿糖的排泄，SGLT-2抑制劑每日可以減少240～320千卡的熱量(基于每日尿葡萄糖排泄60 - 80 g)[13]，長期(≥1年)SGLT2抑制劑的臨床試驗(yàn)表明, 由尿葡萄糖排泄帶來的熱量流失可以適度降低體重, 這主要是由于其可以減少身體脂肪含量(內(nèi)臟和皮下)[14]。與SGLT2抑制劑相關(guān)的代謝效應(yīng)包括脂肪分解增加、脂肪氧化和酮體生成，再加上胰島素分泌減少和胰高血糖素釋放增加也有助于脂肪和體重的減少。與SGLT2抑制劑有關(guān)的內(nèi)臟脂肪減少在降低T2DM、CV并發(fā)癥的代謝風(fēng)險中發(fā)揮了作用[15]。

4.2 改變能量代謝及利用模式 SGLT2抑制劑可使能量代謝的底物從碳水化合物轉(zhuǎn)為脂質(zhì)，同時減少胰島素分泌、增加胰高血糖素釋放 (即胰島素-胰高血糖素比值降低)，進(jìn)而促進(jìn)酮體的產(chǎn)生[16]。在使用大鼠模型的研究中，酮體被證明是比脂肪酸和葡萄糖更有效的心臟能量來源，酮體水平的增加會提高線粒體水平的心臟能量代謝效率[17]。而在糖尿病大鼠模型中，應(yīng)用SGLT2抑制劑并未降低血液中酮體(即乙酰乙酸和β-羥丁酸)的濃度[18]。SGLT2抑制劑所帶來的代謝底物利用的變化會對心臟功能尤其是衰竭的心臟功能帶來益處，這與EMPA-REG結(jié)果中觀察到的心臟保護(hù)作用相一致[19]。

4.3 降低血清尿酸水平 較高的血清尿酸水平是心血管疾病的獨(dú)立危險因素。血尿酸水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的風(fēng)險增加15%～23%，女性心血管病病死率增加26%，男性增加9%[20]。在EMPA-REG研究中，SGLT-2抑制劑可以降低血清尿酸水平10%～15%[8]。尿糖增多后，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(GULT9)對尿糖的重吸收增加而進(jìn)一步增加尿酸的排泄，降低血尿酸水平。血尿酸水平的降低同樣有可能是心血管獲益的來源。

4.4 降低血壓 SGLT-2抑制劑可在無代償性心動過速的情況下，平穩(wěn)降低收縮壓(3～5mmHg)和舒張壓(2～3mmHg)[21]。在對T2DM合并高血壓患者的SGLT2抑制劑的研究中證實(shí)了這一點(diǎn)，該研究通過24 h動態(tài)血壓監(jiān)測評估血壓，在第12周時收縮壓和舒張壓顯著降低[22-23]。收縮壓每降低2 mm Hg可使冠心病死亡風(fēng)險降低7%，使卒中死亡風(fēng)險降低10%，在EMPA-REG OUTCOME研究中，恩格列凈可使收縮壓和舒張壓分別降低約5mmHg和2mmHg[8]。通過降低血壓可以減輕心臟后負(fù)荷，降低心肌耗氧量, 這將對心力衰竭患者產(chǎn)生有益的影響。而對于SGLT-2抑制劑的降壓機(jī)制，目前尚未明確，可能的機(jī)制包括滲透性利尿，減輕體重以及直接血管效應(yīng)(降低動脈僵硬度)等。

4.5 利尿作用 與袢利尿劑作用類似，SGLT-2抑制劑可以減少細(xì)胞外液量(5%～10%)[8]，進(jìn)而減輕心臟前負(fù)荷，降低心肌耗氧量，且與其降糖作用相伴的降低血鈉的作用也會進(jìn)一步減少心衰患者的容量負(fù)荷。

4.6 保護(hù)腎臟功能 糖尿病患者約有20%～40%的概率最終發(fā)展為糖尿病腎病，而腎功能不全會進(jìn)一步影響患者的心臟功能。SGLT-2抑制劑所表現(xiàn)出的腎功能保護(hù)作用會使患者的心功能獲益。其可降低近端腎小管對鈉的重吸收，抑制管球反饋，進(jìn)一步減少腎血流，減少腎小球超濾和腎小球內(nèi)壓力。對EMPA-REG OUTCOME進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在腎小球?yàn)V過率 ≥ 30 ml/(min·1.73 m2)的患者中，恩格列凈組對比安慰劑組具有明顯的腎臟獲益表現(xiàn)(罹患腎病或原有腎病惡化概率(12.7%與18.8%)，血肌酐水平翻倍的概率(1.5%與2.6%)，需要進(jìn)行腎臟替代治療患者比例(0.3%與0.6%))[24]。腎臟保護(hù)作用更有利于心臟功能的恢復(fù)，對于糖尿病合并心血管疾病的患者意味著更多的心血管獲益。

4.7 胰高血糖素效應(yīng) 胰高血糖素可調(diào)節(jié)心臟葡萄糖利用，并具有一定的正性肌力作用[25]。SGLT-2抑制劑可以通過尿糖的排泄增多[26]及對胰腺α細(xì)胞的直接作用[27]而增加體內(nèi)的胰高血糖素水平，這對于降低心衰住院率及心血管疾病病死率有一定的意義。

5 總 結(jié)

心血管疾病的治療需要對多種危險因素同時進(jìn)行控制，而作為心血管疾病最主要的危險因素之一，2型糖尿病常合并多種危險因素同時存在，在臨床治療上，對于合并糖尿病的心血管疾病患者在降低血糖的同時應(yīng)綜合多因素進(jìn)行控制。SGLT-2抑制劑作為一種新型的降糖藥物，在降糖的同時對多種心血管危險因素產(chǎn)生影響，無論是臨床試驗(yàn)還是真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)，都表現(xiàn)出明確的心血管獲益，而其應(yīng)用于心衰患者的臨床研究也正在進(jìn)行中，相信未來隨著越來越多的臨床研究的完成，SGLT-2抑制劑可能會成為合并2型糖尿病的心血管疾病患者治療上的重要選擇。