于 玲，侯繼秋，王冬雪，柴 勁

0 引言

樂伐替尼(Lenvatinib)是一種口服的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑,美國FDA批準(zhǔn)用于治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌，與依維莫司聯(lián)合治療晚期腎細(xì)胞癌，以及不可切除或局部處理的晚期肝細(xì)胞癌。但目前該藥在中國還在審批階段，因此，對該藥的使用尚缺乏臨床經(jīng)驗，本文通過對1例晚期肝癌患者應(yīng)用樂伐替尼進行全方位的藥學(xué)監(jiān)護，積累了一些臨床實踐和藥學(xué)服務(wù)經(jīng)驗，希望為臨床未來使用該藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，58歲，因“間斷性左下腹痛4 d”于2018年9月7日入院，入院前間斷發(fā)熱數(shù)次，最高體溫38.6 ℃，無惡心、嘔吐，無皮膚鞏膜黃染，自行服用抗炎、退熱等藥物后癥狀緩解不明顯。入院后輔助檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶64 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶88 U/L，白細(xì)胞比值1.0，總膽紅素43.99 μmol/L，直接膽紅素15.28 μmol/L，間接膽紅素28.71 μmol/L，堿性磷酸酶217 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶276.0 U/L。免疫常規(guī)：乙肝病毒表面抗原(auto)6 115.070 IU/ml，乙肝病毒e抗原陽性(+)，乙肝病毒核心抗體IgG 6.390。全腹CT平掃+增強：肝硬化、腹水、肝多發(fā)惡性占位性病變。入院初步診斷為：慢性乙型肝炎，肝硬化，肝惡性腫瘤。

入院后給予還原型谷胱甘肽注射劑1.2 g qd ivgtt，復(fù)方二氯醋酸二異丙氨80 mg bid ivgtt，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g qd ivgtt保肝，康萊特10 g qd ivgtt，9月7-13日莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g qd ivgtt，后改為口服莫西沙星片序貫治療3 d。入院第10天，夜間再次出現(xiàn)低熱，體溫38.1 ℃，予物理降溫，無惡心、嘔吐。血常規(guī)提示白細(xì)胞正常，無抗菌藥物應(yīng)用指征，遂停用莫西沙星片。入院第13天，患者自訴再次發(fā)熱，最高體溫38.0 ℃，給予物理降溫后體溫降至正常。入院第6天，患者因病變多發(fā)且較大，無法進行手術(shù)治療，醫(yī)生建議先予以保守治療，待病變部位縮小后再尋外科手段治療。患者當(dāng)日自行購買樂伐替尼24 mg qd口服。入院第9天患者自述反酸、胃疼，給予泮托拉唑注射劑42.3 mg bid ivgtt，17 d后給予艾司奧美拉唑腸溶片聯(lián)合L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒(商品名：麥滋林)口服序貫治療。入院第13天測量血壓偏高，給予美托洛爾緩釋片47.5 mg qd口服。

入院23 d，患者精神狀態(tài)良好，未訴特殊不適，患者及家屬要求出院，予以辦理。

2 對樂伐替尼使用過程的全方位藥學(xué)監(jiān)護

2.1 對肝癌患者劑量方案的調(diào)整 目前，樂伐替尼有2種規(guī)格，分別是4 mg*1粒和10 mg*1粒，不同種類的腫瘤按照說明書需使用不同劑量。患者口服的樂伐替尼源自孟加拉國，其英文版說明書上用法用量推薦為甲狀腺癌每次24 mg口服，1次/d，若用于腎細(xì)胞癌則18 mg樂伐替尼+5 mg依維莫司，有嚴(yán)重腎或肝受損患者，劑量為14 mg，1次/d。未見用于肝癌的推薦劑量。在查房中發(fā)現(xiàn)，該患者自行服用每次6片(4 mg/片，24 mg)，藥師查閱美國FDA批準(zhǔn)的樂伐替尼說明書[1]，發(fā)現(xiàn)樂伐替尼用于治療肝癌的劑量與體重相關(guān)，體重>60 kg，12 mg(相當(dāng)于14.8 mg甲磺酸鹽)，口服，1次/d；體重<60 kg，8 mg(相當(dāng)于9.8 mg甲磺酸鹽)，口服，1次/d。該患者體重72 kg，建議其服用12 mg(3片)，1次/d，患者遵藥師意見減量服用。

2.2 對服藥時間的分析及指導(dǎo) 樂伐替尼甲磺酸鹽是胃溶膠囊，服藥時間為空腹或隨餐口服，1次/d，固定時間服用。樂伐替尼的半衰期平均為28 h，服藥后1～4 h達到血藥峰值[2]，與食物同服不影響血藥濃度，但會延遲樂伐替尼的吸收，血藥達峰時間從2 h延遲到4 h[3]。該患者為早飯后服用，藥師得知后指導(dǎo)其在正確的時間服用，而且最好每天固定同一時間服用，建議早餐前服用樂伐替尼。該患者同時服用抗乙肝病毒藥物恩替卡韋，因恩替卡韋需飯前或飯后2 h服用，因此藥師建議其睡前服用恩替卡韋分散片，早晚分開，在提高藥物療效的同時也提高了患者的用藥依從性。患者接受，自述按時服藥，未再漏服。

2.3 對不良反應(yīng)的監(jiān)測及處置 樂伐替尼常見的不良反應(yīng)包括：高血壓、心功能不全、動脈血栓栓塞、肝毒性、蛋白尿、腎衰和腎受損、胃腸道出血、穿孔、QT間期延長、低鈣血癥、腹瀉、乏力、食欲減退、肌肉疼痛、口腔炎、頭痛、嘔吐等[4-7]。在肝癌治療中高血壓的發(fā)生率高達76%，但機制仍不清楚，出現(xiàn)高血壓的中位時間為16 d[8]，服藥期間需常規(guī)監(jiān)測血壓變化，并限鹽，戒煙酒?；颊咴谠菏褂脴贩ヌ婺徇^程中，藥師對其進行血壓監(jiān)測；患者服用樂伐替尼第13天血壓150/110 mmHg，給予美托洛爾緩釋片47.5 mg qd口服，血壓平穩(wěn)下降。

服藥期間需同時謹(jǐn)防胃出血的發(fā)生，一旦出現(xiàn)反酸、燒心、胃疼，需給予泮托拉唑等質(zhì)子泵抑制劑進行抑酸治療。患者入院第9天出現(xiàn)胃部不適，進食差，給予泮托拉唑注射劑42.3 mg bid ivgtt，根據(jù)《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》[9]及《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[10]，能經(jīng)口進食即需停用注射劑，如需要改為口服制劑序貫治療?；颊呷朐旱?7天能夠正常進食，遂建議停用泮托拉唑注射劑，改為艾司奧美拉唑腸溶片聯(lián)合麥滋林口服序貫治療，醫(yī)師予以采納。

樂伐替尼其他不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，乏力發(fā)生率為54%，血小板減少發(fā)生率為52%，蛋白尿發(fā)生率為54%[11]。因此，在應(yīng)用樂伐替尼初期，建議醫(yī)生每周檢查1次血常規(guī)、尿常規(guī)，血小板未見減少，尿常規(guī)結(jié)果未見蛋白?；颊叱霈F(xiàn)輕度乏力，藥師囑其注意睡眠，均衡飲食，保持良好的心情。輕中度乏力無需調(diào)整劑量，重度乏力需減量或停藥，由較低劑量重啟治療。

患者入院第13天，再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0 ℃，血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均未見異常，因患者為肝癌患者，且已多次出現(xiàn)發(fā)熱，考慮系肝癌所致的腫瘤性發(fā)熱可能性大[12]，但是否因服用樂伐替尼引起發(fā)熱仍未能完全排除。因病情需要，患者無法停用樂伐替尼，且患者雖低熱但一般狀態(tài)良好，此種情況下，藥師建議可繼續(xù)口服樂伐替尼，先予以物理降溫后密切觀察，患者經(jīng)物理降溫后體溫恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)發(fā)熱。

患者在服用樂伐替尼第2天發(fā)生輕度腹瀉(3次/d)，藥師建議應(yīng)用蒙脫石散1袋，tid，用50 ml溫水沖服。服用蒙脫石散后腹瀉癥狀消失。

在藥學(xué)監(jiān)護過程中，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

2.4 對藥物相互作用的監(jiān)護 樂伐替尼的血漿蛋白結(jié)合率為98%～99%，主要通過肝CYP3A代謝，是CYP3A誘導(dǎo)劑。藥師在查閱文獻時發(fā)現(xiàn)，CYP3A4強抑制劑(如酮康唑)可使本品的AUC和Cmax均增加，CYP3A4強誘導(dǎo)劑(如利福平)可減少本品的AUC和Cmax，所以應(yīng)避免與CYP3A4強抑制劑和CYP3A4強誘導(dǎo)劑合用[13]。與奧美拉唑等抑酸藥，或BCRP、P-gp和CYP3A抑制劑，或P-gp和CYP3A誘導(dǎo)劑同服，不影響樂伐替尼的血藥濃度。但對于肝功能不全的患者，依照Shumaker等[14]的研究結(jié)果，需要根據(jù)不同的肝損傷程度進行劑量調(diào)整。藥師綜合評估了患者正在使用的還原型谷胱甘肽、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺丁二磺酸腺苷蛋氨酸、莫西沙星、泮托拉唑以及康萊特，均未見與樂伐替尼存在相互作用。

3 討論

肝癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，全球每年約有75萬人死于肝癌。中國是肝癌發(fā)生大國，我國肝癌死亡率在各種癌癥死亡率中居第3位[15]。目前，對于早期肝癌，手術(shù)是治療的第一選擇，但只有10%～30%的患者能接受根治性手術(shù)，大多數(shù)患者已經(jīng)無法接受手術(shù)切除、肝臟移植、腫瘤消融等治療方法。對于肝癌晚期患者，目前口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑-索拉非尼是唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療[16]。與索拉非尼相比，樂伐替尼在晚期肝細(xì)胞癌中表現(xiàn)出較好的臨床效果[17]。

樂伐替尼是由日本Eisai(衛(wèi)材)公司研發(fā)，并由美國FDA于2015年2月13日批準(zhǔn)上市的選擇性抑制VEGFR-1，2，3、FGFR-1，2，3，4、PDGFR、RET和KIT的多靶點抑制劑。2017年11月3日，衛(wèi)材公司向CFDA提交了甲磺酸侖伐替尼膠囊治療肝細(xì)胞癌的上市申請(JXHS1700042)，同年12月18日，該藥獲得了我國藥監(jiān)局的優(yōu)先審批評審資格，可能會以更快的速度獲得審批。但國內(nèi)對于樂伐替尼的了解有限，對于該藥使用過程中的藥學(xué)監(jiān)護更是沒有經(jīng)驗可以借鑒，希望本文的藥學(xué)監(jiān)護經(jīng)驗可以為臨床和藥學(xué)同仁提供參考。

劑量推薦是樂伐替尼藥學(xué)監(jiān)護的重點之一。部分英文說明書沒有對于肝癌患者的推薦劑量，美國FDA原版說明書中，對于肝癌患者的推薦劑量是依據(jù)體重是否大于60 kg分別給藥，即體重>60 kg，每日12 mg；體重<60 kg，每日8 mg。Okita等[18]在對樂伐替尼的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，樂伐替尼對Child-Pugh分級A(CP-A)患者的最大耐受劑量是12 mg，對Child-Pugh分級B級(CP-B)患者的最大耐受劑量是8 mg。且樂伐替尼相關(guān)的毒性與劑量相關(guān)，肝功能差的患者藥物毒性更明顯。經(jīng)評估，該患者Child-Pugh分級為A級(6分)，因此，結(jié)合患者體重因素，臨床藥師給予每日12 mg的劑量推薦是合理的。

樂伐替尼有諸多不良反應(yīng)，且發(fā)生率均很高，如高血壓發(fā)生率為76%，乏力發(fā)生率為54%，血小板減少發(fā)生率為52%，蛋白尿發(fā)生率為54%等[4]。還可能發(fā)生腎衰、胃腸道出血、動脈血栓栓塞事件、腎病綜合征、嚴(yán)重出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，藥師在患者用藥期間應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)指標(biāo)，一旦發(fā)生，及時處置，若出現(xiàn)如動脈血栓栓塞等嚴(yán)重不良反應(yīng)，需永久停用樂伐替尼。

正確認(rèn)識藥物相互作用并給予用藥教育也是提高樂伐替尼療效、避免不良反應(yīng)發(fā)生的重要手段，藥師在藥學(xué)監(jiān)護中，需密切關(guān)注CYP3A誘導(dǎo)劑及抑制劑與樂伐替尼潛在的相互作用。

總之，樂伐替尼等尚未在中國上市的藥品在使用中存在諸多問題，需要臨床藥師和醫(yī)師共同協(xié)作，發(fā)揮臨床藥師的藥學(xué)優(yōu)勢，在查閱國內(nèi)外文獻資料的基礎(chǔ)上，有理有據(jù)優(yōu)化調(diào)整患者用藥方案，以保障這一類藥品的應(yīng)用安全。