陳晶貞，朱仁敬，林曉芳，苗佳音

0 引言

丙戊酸(Valproate，VPA)因其良好的耐受性和有效性，目前作為一線抗癲癇藥物廣泛應(yīng)用于臨床，也普遍應(yīng)用于雙相情感障礙、驚恐發(fā)作和精神分裂癥等精神疾病的治療。其較嚴重的不良反應(yīng)包括致畸性、肝毒性、骨髓抑制、胰腺炎及多囊卵巢綜合征等[1]。1979年以后，國內(nèi)外陸續(xù)有丙戊酸誘發(fā)的無癥狀性高氨血癥(Valproate-induced asymptomatic hyperammonemia，VHA)及高氨血癥腦病(Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE)的報道。VHE是臨床表現(xiàn)不特異的罕見并發(fā)癥，極易漏診、誤診并導致死亡。為提高臨床對VHE的認識，本文報道誤診為非驚厥持續(xù)狀態(tài)及左乙拉西坦誘發(fā)的VHE各1例。分析其病例特點，并復習文獻如下。

1 病例資料

例1：患者，男，52歲，以“反復肢體抽搐3月余，再發(fā)伴反應(yīng)遲鈍8 d”為主訴入院?；颊?0個月前“左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血”，內(nèi)科保守治療后好轉(zhuǎn)出院。3個月前無明顯誘因突發(fā)肢體抽搐、意識不清，診斷“繼發(fā)性癲癇”，出院后規(guī)律口服“奧卡西平300 mg，bid”。8 d前再次抽搐，更換為“丙戊酸鈉緩釋片250 mg，bid”治療，此后出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，不能溝通，生活不能自理，偶有情緒激動，遂就診于我院。

既往高血壓病史4年余，規(guī)律服用硝苯地平血壓控制可。查體：體溫36.5 ℃，脈搏76次/min，呼吸：20次/min，血壓：146/110 mmHg，神清，言語含糊，可簡單對答，“100-7=?”不能完成，時間、人物、地點定向力正常，查體欠合作，自動體位。左側(cè)眼裂稍小，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反應(yīng)靈敏，雙眼球向右活動受限，無眼震，右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌居中，咽反射敏感。左側(cè)肢體肌張力正常，肌力5級，右側(cè)肢體肌張力正常，右上肢肌力1級，右下肢肌力3級，感覺、共濟查體不合作，直線行走及閉目難立征不能完成。右側(cè)肢體腱反射(+++)，左側(cè)肢體腱反射(++)，雙側(cè)病理反射未引出?？耸险麝幮?，頸無抵抗。心肺腹查體無異常。實驗室檢查：生化：肌酸激酶999.6 U/L，肝腎功正常；尿常規(guī)：尿酮體+；血常規(guī)、糖化血紅蛋白、凝血功能等未見明顯異常。顱腦MRI平掃+DWI：左側(cè)基底節(jié)區(qū)、額葉陳舊性出血灶。雙側(cè)頸動脈、椎動脈彩超、心臟彩超、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)彩超均正常。入院第1天出現(xiàn)3次右側(cè)肢體僵硬，每次持續(xù)十余分鐘，發(fā)作時神清，發(fā)作間期精神欠佳，對答不切題。行視頻腦電圖檢查，示中度異常腦電圖：清醒期枕區(qū)α節(jié)律明顯慢化減少，各導非對稱性慢波持續(xù)發(fā)放，雙側(cè)額顳區(qū)顯著；睡眠期左側(cè)前頭部稍多量不典型尖慢波、局灶慢波發(fā)放。

考慮患者為非驚厥持續(xù)狀態(tài)，予地西泮10 mg緩慢靜推，丙戊酸鈉加量為1 200 mg/L靜脈泵注，隨后患者神志轉(zhuǎn)為嗜睡。復查腦電圖較前無明顯改善，查血丙戊酸鈉濃度在正常范圍，血氨132 μmol/L(參考值16～60 μmol/L)，修訂診斷為VHE，停用丙戊酸鈉，并予以乳果糖口服液15 ml，2次/d口服及支鏈氨基酸250 ml qd,靜脈注射降血氨治療。2 d后患者神志清晰、精神可，反應(yīng)稍遲鈍，“100-7=?”可完成，復查血氨降至23 μmol/L，復查腦電圖示輕度異常，較前明顯改善。

例2：患者，女，22歲，因“發(fā)作性肢體抽搐、雙上肢抖動4年余”診斷“癲癇,青少年肌陣攣”。4年來規(guī)律口服丙戊酸鈉緩釋片500 mg，bid，近1年未再發(fā)作。因患者為育齡期女性，故加用左乙拉西坦250 mg，bid，準備1周后丙戊酸鈉逐漸減量。1周后患者門診復診時訴“走路不穩(wěn)、手抖4 d”，查體：神清語明，時間、人物、地點定向力正常，記憶力、計算力正常，雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗陽性，直線行走較差，雙上肢撲翼樣震顫，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。急查血氨110 μmol/L，肝腎功正常，丙戊酸血藥濃度正常范圍?？紤]聯(lián)用左乙拉西坦導致的丙戊酸腦病，暫停左乙拉西坦，第2天、第3天復查血氨分別為77、40 μmol/L，第3天患者共濟失調(diào)及撲翼樣震顫癥狀、體征完全緩解。門診隨訪半年，患者仍在服用丙戊酸鈉，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2 討論

2.1 流行病學 VHA、VHE多發(fā)生在聯(lián)用其他抗癲癇藥物的兒童，部分成人也可發(fā)病。有報道，單用丙戊酸的VHA發(fā)生率為16%～52%[2]。Noh等[3]研究了8 372例使用丙戊酸的癲癇患者，發(fā)現(xiàn)僅有11例(0.13%)發(fā)生VHE，其中單用丙戊酸者VHE的發(fā)生率只有0.056%。有研究顯示，63例應(yīng)用丙戊酸的智力缺陷患者中20例(31.7%)發(fā)生VHE，因智力缺陷者很可能存在鳥氨酸氨甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥，其使用丙戊酸鈉時發(fā)生VHE的危險性更大[4]。

2.2 危險因素 VHA及VHE的主要危險因素包括先天鳥氨酸循環(huán)障礙、年齡<2歲(肝功能不成熟)、先天或限制飲食引起的肉毒堿缺乏、高氮負荷飲食、高代謝狀態(tài)所致的產(chǎn)氨增加、長期大劑量應(yīng)用丙戊酸、聯(lián)合應(yīng)用其他抗精神病藥物(如利培酮、奧氮平)及抗癲癇藥物等[5-7]。目前認為這些抗癲癇藥包括苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯、卡馬西平及拉莫三嗪[8-9]等。與本文例2類似，國外學者報道1例長期服用丙戊酸的癲癇患者，在加用左乙拉西坦后發(fā)生VHE[10]。但是，聯(lián)用其他藥物發(fā)生VHA、VHE的風險程度仍缺少大樣本的統(tǒng)計學評估。本文例1患者長期酗酒，發(fā)病前1周自行購買蛋白粉服用，例2患者長期高劑量服用丙戊酸均構(gòu)成了VHE的危險因素。

2.3 發(fā)病機制 VHE出現(xiàn)意識障礙的主要原因是高血氨。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，氨濃度升高刺激谷氨酰胺合成酶活性增加，引起星形膠質(zhì)細胞谷氨酰胺的生成增加。細胞外谷氨酸聚積增多，導致神經(jīng)元興奮毒性損傷。細胞內(nèi)谷氨酰胺的增加通過滲透作用使液體進入細胞，又導致星形膠質(zhì)細胞腫脹、能量代謝障礙，造成腦水腫，顱內(nèi)壓增高[11]。增多的氨與α-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸增加，導致參加三羧酸循環(huán)的α-酮戊二酸減少，腦內(nèi)ATP合成減少，引起腦功能障礙、昏迷等[12]。

丙戊酸引起高血氨，可能的病理生理機制如下：①正常情況下，氨和二氧化碳在肝臟通過鳥氨酸循環(huán)形成尿素，氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ(Carbamylphosphate synthetase I，CPS I)是鳥氨酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，而N-乙酰谷氨酸(N-acetylglutamate，NAG) 是CPS I的激活酶。丙戊酸及其代謝產(chǎn)物會抑制NAG合成酶的活性，造成NAG減少。NAG的合成減少導致CPS I活性被抑制，從而阻止氨進入鳥氨酸循環(huán)，引起血氨升高、尿素生成減少[13-14]。②肉堿不足在丙戊酸引起高氨血癥中也發(fā)揮重要作用。肉堿是轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸進入線粒體生成輔酶A(CoA)的重要輔助因子，也是丙戊酸代謝的必需物質(zhì)。聯(lián)用其他抗癲癇藥物或者長期高劑量服用丙戊酸的患者可能存在肉堿過度消耗，從而造成游離CoA以及乙酰CoA的減少。乙酰CoA是合成NAG所必需的物質(zhì)。NAG合成減少同樣抑制了CPS I活性，導致鳥氨酸循環(huán)抑制、血氨增高[15]。③苯妥英鈉、苯巴比妥及卡馬西平通過增加丙戊酸代謝產(chǎn)物2-丙基-4-戊酸導致高氨血癥[16]；托吡酯抑制碳酸酐酶活性，減少碳酸氫鹽的產(chǎn)生，導致尿素循環(huán)的中間物質(zhì)氨甲酰磷酸的合成減少，導致血氨升高[17]。托吡酯還會抑制NAG合成酶，這些都可以促發(fā)VHA發(fā)展成為VHE[12]。Noh等[3]報道，服用聯(lián)用托吡酯和丙戊酸的患者VHE發(fā)生率是單用丙戊酸的10倍。本文例2報道的左乙拉西坦促發(fā)VHE的案例罕見，具體機制不明。

2.4 臨床特點 VHE通常發(fā)生在應(yīng)用丙戊酸數(shù)天或數(shù)周后，典型表現(xiàn)為突發(fā)的不同程度的意識障礙、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征、癲癇發(fā)作頻率增加，其他癥狀包括共濟失調(diào)、撲翼樣震顫、刻板動作，以及興奮、攻擊行為等精神行為異常，而臨床常常漏診或誤診并增大丙戊酸用量[1,7]。

實驗室檢查顯示，多數(shù)患者僅有血氨升高，丙戊酸血藥濃度和肝功能多在正常范圍[18]。具有鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺陷的患者可有多種氨基酸水平異常，如谷酰胺及丙氨酸水平升高，瓜氨酸、精氨酸及肉毒堿水平降低。VHE頭顱磁共振結(jié)果多為高氨血癥繼發(fā)的腦損傷。有報道，VHE患者的MRI檢查顯示，額葉、顳葉、島葉皮層廣泛性T2高信號或雙側(cè)小腦白質(zhì)、蒼白球T2高信號[19-20]。腦電圖示彌漫性慢波及癇樣放電增加，有時額區(qū)見高波幅δ波或三相波周期性暴發(fā)。本文例1患者診斷繼發(fā)性癲癇，病程中出現(xiàn)意識水平下降及右側(cè)肢體發(fā)作性僵硬，應(yīng)該考慮到非驚厥持續(xù)狀態(tài)(Nonconvulsive status epilepticus，NCSE)。但是安定靜推及加大丙戊酸用量后癥狀加重，腦電圖無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時懷疑NCSE診斷并考慮VHE的可能。因此，服用丙戊酸的癲癇患者出現(xiàn)精神行為改變時，不僅僅要考慮NCSE，也要想到VHE的可能，及時檢查腦電圖及血氨。

2.5 治療 丙戊酸誘發(fā)的高氨血癥無癥狀者不需治療，VHE患者大多數(shù)在丙戊酸鈉停藥1 d至數(shù)天后明顯好轉(zhuǎn)，也有較長時間才恢復甚至死亡的報道[21]。停藥的同時應(yīng)給予降血氨治療，包括口服乳果糖減少氨的生成、吸收，使用谷氨酸或精氨酸促進氨的排泄。如果血氨濃度繼續(xù)增加，并發(fā)嚴重的臨床癥狀，可采取血液透析治療，同時補充肉堿。目前認為肉堿用于VHE治療安全有效[15]。Mock等[15]建議肉堿100 mg/(kg·d)一次性靜推，隨后每8小時50 mg/(kg·d)(最大劑量為3 g)靜推維持，直到血氨降低、臨床癥狀改善或出現(xiàn)不良反應(yīng)時停用。Larsen等[22]嘗試在2例發(fā)生VHE的青少年神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積病的患者中，維持丙戊酸原劑量并給予肉堿治療，血氨水平數(shù)天后恢復至正常水平。本文例1患者在停用丙戊酸鈉、給予乳果糖及支鏈氨基酸治療2 d后癥狀緩解。

3 結(jié)論

VHE因少見且臨床表現(xiàn)不特異易被忽視，需要臨床醫(yī)生仔細分析鑒別。在服用丙戊酸初期或者長期服用丙戊酸者加用其他抗癲癇藥物后，出現(xiàn)任何形式的意識障礙、共濟失調(diào)等癥狀，均應(yīng)考慮VHE的可能，及時查血氨，避免漏診或誤診為NCSE而做出加量的錯誤決定。