薛香莉，劉微娜，漆正堂，婁淑杰*

（1. 上海體育學院“運動健身科技”省部共建教育部重點實驗室 上海200438；2. 上海體育學院 運動科學學院，上海200438；3. 華東師范大學青少年健康評價與運動干預(yù)教育部重點實驗室，上海200241）

應(yīng)激引發(fā)一系列神經(jīng)、內(nèi)分泌和行為反應(yīng)以促進機體對環(huán)境變化或威脅的穩(wěn)態(tài)適應(yīng)。一定強度的慢性心理生理應(yīng)激被證實是抑郁的直接誘發(fā)因素。流行病學研究顯示，一方面，應(yīng)激或抑郁會影響胃排空、胃動力、食欲和攝食平衡，誘發(fā)腸易激綜合征等胃腸道疾病或肥胖等代謝性疾?。涣硪环矫?，功能性胃腸病患者或代謝疾病人群伴有抑郁、焦慮等精神疾病。這提示，抑郁癥等精神疾病與胃腸道疾病、代謝性疾病在發(fā)病機制上可能有同源性。同時，Pearse 等（1979）指出，胃腸道的肽類分泌細胞和腦內(nèi)的肽類神經(jīng)元在胚胎發(fā)生上共同起源于神經(jīng)外胚層，這使“腦-腸互動”理論進一步成為可能。

“腦-腸互動”是腦腸軸最主要的調(diào)控方式，是在腦腸軸結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上發(fā)生的腦腸間的交互作用。腦腸軸是大腦與胃腸道之間由神經(jīng)-內(nèi)分泌介導的雙向應(yīng)答系統(tǒng)，連接著大腦情感認知與外周胃腸道的功能（游懿君等，2017）。例如，胃腸道內(nèi)分泌細胞可產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，通過迷走神經(jīng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）；腸道微生物通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)激素的分泌，如腦腸肽、瘦素等物質(zhì)可直接作用于腦。腦-腸互動主要通過4 個主要途徑：迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元，循環(huán)細胞因子，循環(huán)腸道激素和微生物菌群（Holzer，2016）。其中，微生物菌群也可通過血液循環(huán)到達大腦，還可直接與其他3 種途徑相互作用。值得注意的是，胃腸道與CNS 之間的每一個互動途徑均涉及腦腸肽及相關(guān)生物活性物質(zhì)。腦腸肽（Brain-gut peptides，BGP）是腦腸軸發(fā)揮作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，其具體是指在大腦和胃腸道中雙重分布，具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重功能的小分子多肽。腦腸肽在外周和中樞的異常表達，介導了應(yīng)激反應(yīng)、胃腸動力亢進/不足、食欲和攝食異常、腸道微生態(tài)失衡等，導致抑郁、焦慮、胃腸道疾病和代謝性疾病等。

規(guī)律運動作為一種非藥物治療手段，其改善抑郁的有效性得到了廣泛證實，但潛在機制尚不完全清楚。運動能夠調(diào)節(jié)中樞/外周胃饑餓素（ghrelin）、神經(jīng)肽Y（NPY）、膽囊收縮素（CCK）等腦腸肽的表達，因此，腦腸肽很可能介導運動的抗抑郁作用。本文基于“腦-腸互動”理論，重點闡釋腦腸肽在運動抗抑郁中的神經(jīng)生物學機制，以新視角探索大腦和胃腸道之間的雙向信息交流、功能整合。

1 胃饑餓素（ghrelin）

ghrelin 由Kojima 等在大鼠的胃中首次發(fā)現(xiàn)，是一種28 個氨基酸的肽，主要通過激活促生長激素釋放受體（GHS-R1a）在體內(nèi)發(fā)揮作用，能夠影響食欲和機體能量平衡，是首個被確定的饑餓激素或食欲增強激素，因此又稱作胃饑餓素。其受體GHS-R1a 屬于G 蛋白偶聯(lián)受體，在腦內(nèi)的多個區(qū)域都有表達，主要分布在下丘腦、海馬、杏仁核和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)等調(diào)節(jié)情緒和獎賞的關(guān)鍵腦區(qū)，提示ghrelin 及其受體可能參與抑郁的發(fā)病過程。值得注意的是，外周ghrelin 可以經(jīng)血液循環(huán)透過血腦屏障以及迷走神經(jīng)傳入孤束核在中樞發(fā)揮作用，也就是說循環(huán)ghrelin 可成為中樞GHS-R1a 的另一種天然配體。

人體和動物研究表明，ghrelin 參與抑郁的病理生理機制。Nakashima 等（2008）發(fā)現(xiàn)，Ghrl/GHRL 基因外顯子區(qū)Leu72Met 多態(tài)性與抑郁癥密切關(guān)聯(lián)。重度抑郁患者血漿ghrelin 水平更低，注射ghrelin 后產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)（Monteleone et al.，2003）。暴露于慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激（CUM-S）的小鼠腹腔或側(cè)腦室注射ghrelin 或GHRP-6（GHS-R 激動劑）持續(xù)2 周，均可緩解CUMS 引起的焦慮和抑郁行為；且CUMS 小鼠胃、海馬ghrelin mRNA 水平顯著上調(diào)，海馬ghrelin 受體蛋白水平增加。這些結(jié)果提示，CUMS 激活的內(nèi)源性ghrelin/GHS-R1a 通路在應(yīng)激的穩(wěn)態(tài)控制中發(fā)揮作用。此外，ghrelin 受體敲除小鼠在經(jīng)歷慢性社會失敗應(yīng)激（CSDS）后表現(xiàn)出食欲降低以及更嚴重的社交障礙（Lutter et al.，2008），熱量限制的抗焦慮和抗抑郁作用被阻斷。一次性側(cè)腦室注射ghrelin 即可逆轉(zhuǎn)小鼠雙側(cè)嗅球切除（OB）誘發(fā)的抑郁行為（Carlini et al.，2012）。綜上，人體和嚙齒類動物研究都表明當ghrelin 水平上調(diào)，抑郁癥狀緩解。由于ghrelin 水平可以通過內(nèi)源性和注射增加，因此，將ghrelin 作為抑郁治療的一個候選靶點顯得更有意義。

以上研究表明，ghrelin 與GHS-R 結(jié)合產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)，注射適宜劑量ghrelin 可產(chǎn)生抗抑郁/抗焦慮行為。另一些研究結(jié)果與此形成對比：大鼠注射反義DNA 抑制ghrelin 表達，可產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮效應(yīng)（Kanehisa et al.，2006），連續(xù)4 周側(cè)腦室注射ghrelin 產(chǎn)生致焦慮作用（Hansson et al.，2011）。其他研究報道了伏隔核微量注射ghrelin 增強自發(fā)活動度（Jang et al.，2013）；而下丘腦注射誘發(fā)焦慮行為（Currie et al.，2012）。值得注意的是，這些是在無應(yīng)激的正常動物進行的研究。盡管在未應(yīng)激的生理條件下，ghrelin-/-小鼠有著更低焦慮行為，但其對急性束縛應(yīng)激的反應(yīng)更為焦慮（Spencer et al.，2012）。綜上，ghrelin 可能在不同的生理或病理條件下對抑郁發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用，并且注射劑量、部位、時間及注射后行為測試的時間、檢測的腦區(qū)、老鼠應(yīng)激類型、種屬等也是造成差異的原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者血漿ghrelin 水平存在升高、降低以及無改變的結(jié)果。導致這種不一致的原因可能是，無法檢測未經(jīng)藥物治療抑郁患者的基線ghrelin水平。此外，在抑郁厭食癥患者ghrelin 分泌增加，但在抑郁肥胖個體降低，并隨恢復到理想體重ghrelin 的分泌正常。長期能量不足和食物攝入較低個體，如神經(jīng)性厭食癥患者，其血漿基礎(chǔ)ghrelin 濃度增加，提示可能存在ghrelin 抵抗，這與ghrelin 促進能量平衡作用減弱相關(guān)。關(guān)于ghrelin抵抗在抑郁中的研究有待開展?？傊琯hrelin信號通路在對慢性應(yīng)激的應(yīng)答時被激活，這成為機體應(yīng)對應(yīng)激的一種穩(wěn)態(tài)適應(yīng)，但似乎以刺激食欲、增加能量攝入為代價。

作為一種新型內(nèi)源性抗抑郁劑，ghrelin 抗抑郁的具體機制備受關(guān)注，主要如下：1）ghrelin 與抑郁的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說密切相關(guān)。中樞5-羥色胺能系統(tǒng)功能異常是抑郁癥發(fā)病的重要機制之一。中縫背核（DRN）的神經(jīng)元，尤其是5-HT 神經(jīng)元，可能參與ghrelin 介導的抑郁發(fā)病機制。急性中樞注射ghrelin，增加小鼠DRN 5-HT 及其受體表達（Alvarez-Crespo et al.，2012）。GHS-R1a 基因敲除小鼠DRN 5-HT 受體表達下降（Hansson et al.，2014），提示ghrelin 在中樞發(fā)揮作用的一個靶點是5-羥色胺能系統(tǒng)。ghrelin 受體不僅與5-HT 受體互相作用，也與多巴胺受體相關(guān)（Ogaya et al.，2011）。ghrelin 在與獎賞和情感情緒行為密切相關(guān)的中腦腹側(cè)被蓋區(qū)參與多巴胺能神經(jīng)元放電和多巴胺代謝，這一過程依賴于GHS-R1a 通過谷氨酸能神經(jīng)元投射（Jiang et al.，2006）。ghrelin 通過影響谷氨酸的釋放或N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）受體的表達，進而間接影響突觸可塑性。據(jù)報道，谷氨酸和多巴胺能末端共同定位于同一樹突棘。因此，GHS-R1a 信號調(diào)節(jié)海馬功能可能依賴于多巴胺受體的協(xié)同作用?；趩伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)假說，ghrelin 與其他神經(jīng)遞質(zhì)受體之間的關(guān)聯(lián)將在未來得到關(guān)注，可能是抑郁癥一個潛在的研究領(lǐng)域；2）腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF 及其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路在ghrelin 抗抑郁中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin 上調(diào)腦內(nèi)BDNF 及其下游環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和p-CREB 的表達（Cuellar et al.，2011），而后三者均參與調(diào)節(jié)抑郁相關(guān)的神經(jīng)可塑性。BDNF 敲除小鼠進食行為異常，抗抑郁藥物治療后緩解了異常的攝食行為并伴隨BDNF 水平的增高，推測ghrelin 在這一過程中對BDNF 水平產(chǎn)生影響。然而，BDNF 的受體TrkB 是否受ghrelin 影響目前仍不清楚，對其他神經(jīng)營養(yǎng)因子（如成纖維細胞生長因子FGF、血管內(nèi)皮生長因子VEGF 等）的研究也有待于深入；3）ghrelin 治療增強海馬神經(jīng)發(fā)生。應(yīng)激引起的海馬神經(jīng)發(fā)生減少是誘發(fā)抑郁的一個重要機制，傳統(tǒng)抗抑郁治療后成年海馬神經(jīng)發(fā)生增強。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ghrelin 增強胚胎大鼠脊髓和成年大鼠孤束核、迷走神經(jīng)背側(cè)運動核的神經(jīng)發(fā)生；ghrelin 治療可以逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的海馬在內(nèi)的許多腦區(qū)BrdU 標記增殖細胞數(shù)目的減少（Chung et al.，2013）。另有研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin 可誘導神經(jīng)元活動標志物c-Fos 和Egr-1 的 表 達（Hewson et al.，2010；Kobelt et al.，2008）；4）ghrelin 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）對應(yīng)激的反應(yīng)。促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）是HPA 軸應(yīng)激反應(yīng)的主要參與者，暴露于慢性應(yīng)激表現(xiàn)出HPA 軸的過度激活。在內(nèi)源性ghrelin 缺乏小鼠，急性應(yīng)激后，下丘腦室旁核（PVN）不能正常分泌CRH 以刺激垂體釋放ACTH。因此，ghrelin 調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)通過間接作用于PVN 的CRH 神經(jīng)元，直接促進垂體釋放ACTH（Kadar et al.，2010）。OB 抑郁模型小鼠血漿ACTH 濃度升高，一次性側(cè)腦室注射ghrelin 后，ACTH水平下降；而在非OB 小鼠，側(cè)腦室注射更高劑量的ghrelin，ACTH 濃度升高，產(chǎn)生焦慮行為（Poretti et al.，2015），再次提示ghrelin 發(fā)揮抗抑郁或致抑郁作用基于動物基本狀況。內(nèi)源性和外源性皮質(zhì)醇增多癥患者血漿ghrelin 水平顯著降低（Otto et al.，2004），表明ghrelin 分泌和HPA 軸活性之間可能存在反饋機制。最后，ghrelin 對抑郁的作用可能通過調(diào)節(jié)中樞炎癥介導。GHS-R 可表達于免疫細胞，ghrelin 或ghrelin 類似物可通過抑制促炎性細胞因子如IL1-β、IL-6 和TNF-α，發(fā)揮免疫抑制作用，而IL-1β 和TNFα 被視作抗抑郁治療效果的預(yù)測因子。綜上，ghrelin 通過參與調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、海馬神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)營養(yǎng)因子、HPA 軸活性以及中樞炎癥反應(yīng)等多個環(huán)節(jié)，在抑郁的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。

研究證實，運動可通過調(diào)節(jié)ghrelin/GHS-R1a 通路調(diào)節(jié)抑郁行為。2 周自主運動即可顯著上調(diào)海馬和下丘腦GHS-R 蛋白表達（Gomez-Pinilla et al.，2010）。新近研究表明，GHS-R 敲除小鼠海馬區(qū)細胞增殖和存活降低，齒狀回細胞凋亡增加，且在CSDS 后誘發(fā)更嚴重的抑郁行為；P7C3，一種神經(jīng)保護氨基咔唑，能夠增強神經(jīng)發(fā)生，并在GHS-R 敲除小鼠發(fā)揮抗抑郁作用（Walker et al.，2015）。有趣的是，據(jù)報道P7C3 可以模擬運動增強海馬神經(jīng)發(fā)生的效應(yīng)。提示，運動預(yù)防抑郁行為至少部分通過刺激ghrelin/GHS-R 信號誘導海馬神經(jīng)發(fā)生。Liu 等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，CUMS 模型抑郁大鼠前額皮層ghrelin 及其受體表達增加，伴隨GSK-3β 的活性和NLRP3 表達增加；4 周中等強度游泳運動逆轉(zhuǎn)上述過程，提示運動改善抑郁行為可能與ghrelin 及其受體、GSK-3β 活性以及NLRP3 有關(guān)。此外，大鼠海馬內(nèi)ghrelin 給藥呈劑量依賴性地增加齒狀回一氧化氮合酶（NOS）活性進而增加一氧化氮（NO）的合成，促進海馬長時程增強（LTP）（Carlini et al.，2010）；而在運動訓練和未經(jīng)訓練的動物，NOS 活性顯著不同；在皮質(zhì)酮給藥聯(lián)合高脂膳食喂養(yǎng)的抑郁模型中，運動模擬藥物AICAR 發(fā)揮抗抑郁作用需要增加內(nèi)皮型NOS 活性并增加NO 產(chǎn)生（Liu et al.，2016）。因此，推測ghrelin 激活NOS 增加NO 合成進而增強突觸可塑性是介導運動抗抑郁的重要途徑。事實上，當前關(guān)于運動調(diào)控ghrelin 的表達集中于代謝疾病，檢測樣本多為血液，關(guān)于運動調(diào)節(jié)ghrelin 在不同腦區(qū)的變化這一方向仍有大量工作待完成。

2 神經(jīng)肽Y（NPY）

NPY 由Tatemoto 于1982 年首先從豬腦中提取，是一種含有36 個氨基酸的多肽，源自NPY 前體。作為一種增食欲肽，NPY 參與調(diào)節(jié)機體心血管、呼吸道、免疫器官、胃腸道等功能，同時與應(yīng)激導致的攝食異常、抑郁焦慮及學習記憶等多種生理過程有關(guān)。NPY 廣泛分布于中樞及外周組織，中樞NPY 在前腦的邊緣腦區(qū)表達豐富，如終紋床核、杏仁核、海馬，在下丘腦表達最豐富。NPY 的生理作用至少由4 種G 蛋白偶聯(lián)受體亞型介導，分別為Y1、Y2、Y4 和Y5。其中，Y1 和Y2 受體（即Y1R 和Y2R）在大腦中表達最豐富，而Y4 和Y5 受體（即Y4R 和Y5R）表達水平較低。因此，不同受體亞型對CNS NPY 活性的調(diào)節(jié)可能是治療抑郁的潛在靶點。

基礎(chǔ)醫(yī)學和臨床研究均已證實NPY 與應(yīng)激、抑郁之間的相關(guān)性。preproNPY 基因遺傳變異被證明與不同的應(yīng)激反應(yīng)、情緒有關(guān)。NPY 單倍型可預(yù)測尸檢大腦組織中NPY mRNA和血漿NPY水平（Zhou et al.，2008）。NPY 基因啟動子rs16147 單核苷酸多態(tài)性與伴焦慮抑郁患者抗抑郁治療有效性下降密切相關(guān)（Domschke et al.，2010）。臨床研究顯示，與健康對照組相比，抑郁個體血漿和腦脊液NPY 濃度降低。有自殺企圖史的抑郁患者血漿NPY 降低，且近期自殺未遂個體的血漿NPY 水平最低（Westrin et al.，1999）。抑郁患者經(jīng)治療后，腦脊液NPY 水平升高、CRH 降低，從而支持NPY 在臨床治療中發(fā)揮有效作用。在嚙齒動物抑郁模型中，中樞注射NPY 呈劑量依賴性減少大鼠/小鼠強迫游泳實驗中的不動時間并增加游泳時間，使用Y1R 激動劑與Y2R 拮抗劑均產(chǎn)生抗抑郁作用，而Y1R 拮抗劑阻斷注射NPY 的抗抑郁作用（Stogner et al.，2000；Redrobe et al.，2002）。習得無助抑郁模型大鼠海馬區(qū)注射NPY，可產(chǎn)生抗抑郁作用，這種作用被聯(lián)合注射YIR 拮抗劑阻斷，但NPY 與Y2R 拮抗劑的聯(lián)合注射則無法阻斷抗抑郁作用。海馬區(qū)注射Y1R/Y5R 激動劑或Y2R拮抗劑，均對習得無助抑郁大鼠產(chǎn)生抗抑郁作用（Ishida et al.，2007）。提示NPY 可通過Y1R 產(chǎn)生抗抑郁作用，并通過Y2R 減弱這種作用?；蚯贸蟮南嚓P(guān)研究進一步驗證該結(jié)論：Y1R-/-小鼠出現(xiàn)抑郁表型（Karlsson et al.，2008）；Y1R-/-和Y2R-/-小鼠則表現(xiàn)出抑郁行為減少，且與單一敲除任一受體相比，Y2R 和Y4R 雙敲除可增強抗抑郁作用（Tasan et al.，2009；Painsipp et al.，2008）。有研究提出，Y2R 發(fā)揮致抑郁作用可能是因為其定位于突觸前以及作為抑制性自身表達的受體，能夠減少NPY 釋放（Caberlotto et al.，2000）。另外，氟西汀與電休克抗抑郁治療增加弗林德斯敏感系（FSL）抑郁大鼠海馬和下丘腦NPY mRNA 水平，上調(diào)杏仁核Y1R 結(jié)合位點（Caberlotto et al.，1998，1999）。值得注意的是，Y5 受體在CNS 的表達遠低于Y1、Y2 和Y4 受體，其在額葉皮質(zhì)、外側(cè)隔、終紋床核、PVN、杏仁核、海馬等應(yīng)激相關(guān)區(qū)域有弱表達。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，選擇性Y5R 拮抗劑具有抗抑郁和抗焦慮作用（Walker et al.，2009），但Y5R 激動劑可降低焦慮行為（Sorensen et al.，2004）。矛盾的結(jié)果表明，NPY 通過Y5R 的信號轉(zhuǎn)導似乎在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮較微弱的作用，需要Y5R基因敲除動物進一步明確。

NPY 及其受體在調(diào)節(jié)抑郁和應(yīng)激行為中發(fā)揮重要作用，主要通過以下機制：1）NPY 可調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平。抑郁患者的應(yīng)激相關(guān)腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)絕對或相對不足。NPY 改善抑郁行為，同時增加杏仁核和下丘腦去甲腎上腺素和血清素（5-HT）水平，降低5-HT 的代謝（Song et al.，1996）；2）NPY 可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，并維持神經(jīng)元的增殖存活。海馬神經(jīng)發(fā)生的主要區(qū)域齒狀回亞顆粒細胞層富含NPY-Y1R，中間神經(jīng)元釋放NPY 激活其受體從而刺激神經(jīng)發(fā)生。在NPY 敲除及NPY-Y1R 敲除小鼠均發(fā)現(xiàn)海馬齒狀回細胞增殖減少（Howell et al.，2007）。NPY 可逆轉(zhuǎn)ACTH 引起的海馬神經(jīng)發(fā)生受損及可塑性下降（Antunes et al.，2015）；3）NPY 通過調(diào)節(jié)HPA 軸活性改善抑郁行為，且這種調(diào)節(jié)可能具有性別依賴的方式（Forbes et al.，2012），因為不同性別NPY 敲除小鼠其HPA軸對應(yīng)激的反應(yīng)性不同。NPY 通過抑制CRH、ACTH 和皮質(zhì)醇的釋放降低HPA 軸活性（Antonijevic et al.，2000）。另外，免疫組化顯示在PVN NPY/Y1 受體與CRH 神經(jīng)元共定位，在基底外側(cè)杏仁核（BLA）表達同時表達NPY 和CRH 的受體，推測NPY 與CRH 在調(diào)節(jié)情感障礙中發(fā)生重要的相互作用；4）海馬NPY 可通過降低吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）活性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，從而抵抗抑郁。這已在ACTH 腹腔注射模擬三環(huán)類抗抑郁藥治療抑郁模型小鼠中驗證（Antunes et al.，2015）。IDO 活性增加，可催化色氨酸循犬尿氨酸途徑分解，5-HT 代謝為5-HIAA，其結(jié)果為神經(jīng)毒性產(chǎn)物喹啉酸累積，而5-HT 合成降低，說明NPY 抑制IDO 的過度激活可介入與抑郁相關(guān)的單胺能失調(diào)；5）表觀遺傳修飾代表了慢性應(yīng)激介導抑郁的一種機制。CUMS 增加小鼠扣帶回皮質(zhì)組蛋白脫乙?；割?型（HDAC2）的活性，降低與NPY 基因相關(guān)的組蛋白H3K9 乙?；℉3K9ac）水平（Lomazzo et al.，2017），提示NPY 基因表觀遺傳改變是導致抑郁的潛在機制之一。

有研究證實NPY 介導運動的抗抑郁作用。自主跑輪運動或自主跑輪聯(lián)合使用抗抑郁藥物均能上調(diào)FSL 大鼠海馬區(qū)NPY 及Y1R 表達，伴隨海馬新生細胞增殖增加以及抑郁行為改善，且海馬NPY 水平與BrdU 免疫陽性細胞數(shù)量呈正相關(guān)（Bjornebekk et al.，2010），提示運動可能通過激活NPY/Y1R 促進海馬細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生，從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。游泳運動逆轉(zhuǎn)CUMS 引起的海馬區(qū)NPY、BDNF 及VGF mRNA 水平下降，并使抗凋亡蛋白Bcl-xl、凋亡前蛋白Bax 的表達接近于正常水平，可見運動發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)與NPY 調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子及抗凋亡機制有關(guān)（Jiang et al.，2014）。此外，運動激活NPY 基因的表觀遺傳重編程發(fā)揮抗抑郁作用。具體來說，運動增加FSL大鼠海馬NPY mRNA 水平，并下調(diào)Hdac5 mRNA 水平，導致H3K18 乙 ?；?水 平升高（Melas et al.，2013）。已知EP300 是維持體內(nèi)H3K18ac 水平所需的主要組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，EP300 可調(diào)節(jié)環(huán)氧合酶-2（COX-2），COX-2 功能異?？梢l(fā)炎癥反應(yīng)并被認為是抑郁研究的靶點之一?；贜PY 受體在抑郁發(fā)病機制中的重要作用，未來研究需深入探討急性或長期運動對抑郁相關(guān)腦區(qū)NPY 受體亞型的影響。

3 膽囊收縮素/縮膽囊素（CCK）

CCK 作為一種典型的腦腸肽，最初從十二指腸發(fā)現(xiàn)并提取，進食后由小腸I型細胞及神經(jīng)元分泌。CCK 被認為具有廣泛生物學活性，既是胃腸道主要調(diào)節(jié)激素之一，也作用于CNS，起著神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用。CCK 可參與攝食、胃腸運動、鎮(zhèn)痛、情緒、記憶和睡眠等活動的調(diào)節(jié)。大腦中具有生物活性CCK 的主要形式是硫酸化CCK-8。CCK 廣泛分布在除小腦皮層外的中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)，尤以大腦皮層、邊緣系統(tǒng)的杏仁核、海馬、垂體和延髓的孤束核等部位含量較高。在中樞內(nèi)，CCK 與多巴胺、催產(chǎn)素、內(nèi)啡肽、ACTH、神經(jīng)降壓素等神經(jīng)遞質(zhì)或激素共存于神經(jīng)細胞中。在大腦邊緣區(qū)域，CCK 通常與參與情緒調(diào)節(jié)的5-HT3 和CB1 受體共同定位。CCK 受體有兩種，分別為外周型CCK-A 受體（又稱CCK1）和中樞型CCK-B（又稱CCK2）受體。

研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激或抑郁與CCK 水平密切相關(guān)。一方面，臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者腦脊液中CCK 與抑郁嚴重程度和自殺行為呈正相關(guān)（L?fberg et al.，1998）。CCK 基因的多態(tài)性與自殺行為的易感性相關(guān)（Shindo et al.，2005）。首次自殺未遂者血液CCK 水平高于健康對照者，但與較高的抑郁評分無關(guān)，這項研究沒有評估攝食量、食欲，盡管它們可能是影響CCK 水平的潛在變量（Jahangard et al.，2018）。因此，未來研究應(yīng)評估研究對象的食欲和攝食量。另一方面，臨床前研究中，在不同應(yīng)激類型的抑郁模型中，CCK 均扮演重要角色。系統(tǒng)注射CCK2-R 拮抗劑減少CSDS 模型鼠強迫游泳實驗的不動時間（Berna et al.，2007）。小鼠內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）注射CCK-8 后產(chǎn)生抑郁行為，伴隨c-Fos mRNA 水平變化，提示神經(jīng)元活性降低可能參與抑郁發(fā)病機制（Vialou et al.，2014）；而mPFC 內(nèi)注射CCKB-R 的拮抗劑，可逆轉(zhuǎn)CSDS 小鼠的社交回避和糖水偏好受損。研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激復原小鼠CCKB mRNA水平顯著低于應(yīng)激易感小鼠，這可能是一種潛在恢復性的分子適應(yīng)。敲減BLA CCK，小鼠表現(xiàn)出較低的絕望樣行為，提示BLA 中表達的CCK 是導致抑郁的關(guān)鍵物質(zhì)之一（Del et al.，2012）。成年雄性大鼠接受7 周慢性溫和應(yīng)激（CMS）后，眶額皮質(zhì)腹側(cè)眶中CCK 陽性神經(jīng)元密度顯著增加。Shen 等（2019）發(fā)現(xiàn)，杏仁核CCK 陽性神經(jīng)元投射到伏隔核的抑制性神經(jīng)元是一條新的參與抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)環(huán)路，在CSDS 抑郁動物模型中，該環(huán)路的突觸活動顯著增強，利用光遺傳技術(shù)抑制此神經(jīng)環(huán)路的突觸活動可改善抑郁癥狀。另有研究通過轉(zhuǎn)錄組學發(fā)現(xiàn)，21 天CMS 誘導小鼠抑郁樣行為，同時雄性應(yīng)激小鼠下丘腦CCK mRNA 水平上調(diào)，提示應(yīng)激對下丘腦CCK 轉(zhuǎn)錄水平的 調(diào) 節(jié)存 在性 別差 異（Karisetty et al.，2017）。Kim 等（2003）發(fā)現(xiàn)，8 周CMS 大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，PVN、下丘腦室周核、丘腦室旁核和弓狀核幾個亞區(qū)CCK 合成增加，相比之下，NPY 合成降低，推測NPY 與CCK 在調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)過程中扮演相反的作用。

研究表明，CCK 及其受體通過多種機制參與抑郁發(fā)生、發(fā)展的病理過程。大鼠經(jīng)歷慢性重復社會失敗應(yīng)激（RSDS），引發(fā)抑郁行為，伴海馬體積減少，齒狀回細胞增殖減少，HPA 軸過度激活以及額葉皮質(zhì)CCK 釋放增加（Becker et al.，2008）；而長時間阻斷CCK2 受體可逆轉(zhuǎn)上述過程；長期使用三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪治療可逆轉(zhuǎn)RSDS 導致的抑郁行為及額葉皮質(zhì)CCK 釋放增加。這些結(jié)果提示，CCK 系統(tǒng)可能通過調(diào)節(jié)HPA 軸活性及海馬細胞增殖影響抑郁行為。與此相一致，在早期“母子分離”（MS）抑郁模型中也證實CCK 參與調(diào)節(jié)早期生活應(yīng)激對HPA 軸功能的長期影響。靜脈注射CCK-4 使MS 抑郁模型大鼠血清皮質(zhì)酮水平升高，而對非抑郁模型大鼠無顯著影響，提示CCK 可使MS 應(yīng)激大鼠HPA 軸反應(yīng)增強（Greisen et al.，2005）。此 外，CCKB 受 體 拮 抗 劑 而 非CCKA 受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)抗抑郁行為，這一效應(yīng)被CCK-8或選擇性CCKB 受體激動劑逆轉(zhuǎn)，也可被多巴胺受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)（Hernando et al.，1994）；使用低于臨床有效劑量的CCKB 受體拮抗劑與諾米芬苷（一種選擇性阻斷多巴胺再吸收機制的非典型抗抑郁藥）聯(lián)合處理可產(chǎn)生抗抑郁作用，提示單獨或聯(lián)合使用CCKB 受體拮抗劑治療抑郁癥的可能性。另有研究表明CCK 對其他神經(jīng)遞質(zhì)也有調(diào)節(jié)作用，如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸和乙酰膽堿，然而CCK 的這種調(diào)節(jié)作用是否在抑郁的病理機制中扮演重要角色還有待明確。有研究發(fā)現(xiàn)，CCK 可調(diào)節(jié)不同營養(yǎng)狀態(tài)下的突觸可塑性。在禁食狀態(tài)下，ghrelin 通過其受體GHR 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）進而抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）并阻斷LTD 的誘導；再給食時，迷走神經(jīng)興奮可激活CCK 并作用于NMDAR-ERK 通路，改變AMPK 和mTOR 之間的平衡并因此易化孤束核LTD 的誘導（Khlaifia et al.，2017）。Crosby 等（2018）證實，CCK 將大鼠下丘腦背核GABA 突觸的可塑性從在生理條件下的長時程抑制（LTD）轉(zhuǎn)變?yōu)長TP，這一過程需要激活CCK2受體，后者作用于星形細胞上代謝型谷氨酸受體以觸發(fā)胞內(nèi)鈣濃度的升高，并釋放膠質(zhì)遞質(zhì)ATP，ATP 隨后作用于GABA 上的嘌呤能受體以促進GABA 的釋放。而CCK 調(diào)節(jié)突觸可塑性的相關(guān)研究僅在食欲、飽腹信號方面，由于慢性應(yīng)激可調(diào)控突觸可塑性，未來需進一步探索抑郁動物模型中CCK 與突觸可塑性的關(guān)系。有趣的是，CCK 調(diào)控抑郁可能涉及其他腦腸肽。側(cè)腦室注射CCK-4 誘發(fā)小鼠在強迫游泳實驗不動時間增加，CCK 的致抑郁效應(yīng)被聯(lián)合注射NPY Y1 受體拮抗劑增強，被聯(lián)合注射NPY、NPY Y1 受體激動劑減弱（Desai et al.，2014），提示NPY 及其受體可能介導了CCK-4 的致抑郁作用。

運動可作為獨立的調(diào)節(jié)因素影響外周CCK 代謝。一次性運動持續(xù)升高血漿CCK 水平，這與血漿游離色氨酸轉(zhuǎn)化為支鏈氨基酸的比例增加相關(guān)（Bailey et al.，2001）。相比之下，4 周運動雖使血漿CCK 水平略有下降，但無顯著性，提示，外周CCK 代謝對急性運動可能比慢性運動更敏感或4 周運動不足以改變外周CCK 水平。一次性劇烈運動后，腸道激素（胃泌素、CCK 和胰多肽）和應(yīng)激激素（去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇、生長激素）的釋放即刻增加，且這種增加獨立于進食效應(yīng)（Sliwowski et al.，2001）。一次性跑臺運動可以緩解注射CCK-4 誘導的驚恐癥狀（Strohle et al.，2005）。綜上，當前運動對CCK 表達的影響大多關(guān)注于其對食欲的調(diào)節(jié)作用，且多集中于外周，CCK 在運動抗抑郁中扮演的角色在很大程度上是未知的。

4 其他腦腸肽

與NPY 一樣，肽YY（PYY）同屬胰腺多肽家族的成員，二者的一級和三級結(jié)構(gòu)具有高度同源性。由于其可與某些NPY 的Y 受體亞型結(jié)合，因此超生理劑量PYY 給藥可能會模擬NPY 的功能。腸內(nèi)分泌L 細胞可分泌PYY到腸道管腔和循環(huán)血液中，作為一種飽腹信號，減少機體的食物攝入量，并引發(fā)胃腸道運動減慢，腸細胞對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收增加。在CNS 和胃腸道中，PYY 作為神經(jīng)遞質(zhì)和體液因子發(fā)揮作用。當前，在大腦的下丘腦和皮層、邊緣系統(tǒng)均發(fā)現(xiàn)PYY 分布?；蚯贸∈笱芯勘砻鳎菩院托坌訬PY-/-和PYY-/-小鼠在強迫游泳實驗中抑郁行為增強，NPY 和PYY 參與調(diào)節(jié)結(jié)腸炎誘發(fā)的焦慮和抑郁行為（Painsipp et al.，2011）。與健康個體相比，伴體重下降的抑郁患者空腹血漿PYY 水平增加，但空腹血漿ghrelin、?；痝hrelin 和BDNF 水平無顯著性改變（Gimenez-Palop et al.，2012）。另有研究表明，腦脊液NPY 和PYY 分別作為重度抑郁癥和精神分裂癥的標記物，精神分裂癥患者腦脊液中PYY 濃度降低，使用抗精神病藥物治療不會影響腦脊液中PYY 的水平，這可能反映了PYY 的合成、轉(zhuǎn)換或降解異常（Widerlov et al.，1988）。這些研究結(jié)果提示，PYY 具有抗抑郁作用，PYY 的缺失可能會增強抑郁樣行為，進一步支持了腦腸肽可以影響情感情緒行為的觀點。

胃泌素釋放肽（GRP）被認為參與或介導了應(yīng)激反應(yīng)，一般通過與G 蛋白偶聯(lián)受體超家族成員GRP 受體結(jié)合發(fā)揮生物學效用。GRP 及其受體廣泛分布于哺乳動物的大腦和胃腸道，其中，腦內(nèi)在下丘腦、海馬、杏仁核等應(yīng)激相關(guān)腦區(qū)表達較高。藥理學和遺傳學研究表明，嚙齒類動物的海馬背側(cè)和杏仁核等腦區(qū)GRP 信號可調(diào)節(jié)突觸可塑性并與抑郁、焦慮、精神分裂癥、孤獨癥的行為改變相關(guān)（Roesler et al.，2006）。已有研究表明，自殺死亡的抑郁患者腦內(nèi)GRP 表達紊亂（Merali et al.，2006）。在應(yīng)激條件下，腦內(nèi)GRP 水平顯著升高；系統(tǒng)給藥或側(cè)腦室注射GRP或受體激動劑后，可產(chǎn)生類似于應(yīng)激引起的神經(jīng)內(nèi)分泌和行為學改變，這種作用可被GRP 受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)，提示GRP 信號通路可以作為治療應(yīng)激相關(guān)疾病的靶標（Merali et al.，2002）。Yao 等（2016）發(fā)現(xiàn)，3 周慢性應(yīng)激小鼠海馬GRP 受體mRNA 和蛋白表達升高；腹腔注射氟西汀3 周顯著逆轉(zhuǎn)這一指標，提示GRP 受體可能介導了氟西汀的抗抑郁作用。Monje 等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，GRP 受體敲除小鼠在強迫游泳和糖水實驗中表現(xiàn)出抑郁樣行為增加，微陣列分析顯示BLA 中幾種糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的相關(guān)基因表達下調(diào)，提示GRP 受體敲除引起糖皮質(zhì)激素信號不足可能誘發(fā)抑郁行為。Merali 等（2009）的另一研究表明應(yīng)激暴露增加GRP 的表達，刺激垂體釋放ACTH，進而可能介導ACTH 釋放激素應(yīng)激反應(yīng)，提示應(yīng)激引發(fā)的GRP 表達升高，并能夠激活HPA 軸。Garrido 等（2002）研究發(fā)現(xiàn)，束縛應(yīng)激增加PVN 應(yīng)激激素ACTH 和皮質(zhì)醇的升高以及5-HT活性，側(cè)腦室注射GRP 可產(chǎn)生類似效應(yīng)，而GRP 受體拮抗劑阻斷5-HT 能神經(jīng)元活化和應(yīng)激激素升高。綜上，GRP及其受體參與調(diào)節(jié)應(yīng)激條件下5-HT 能神經(jīng)元活性、ACTH 和皮質(zhì)酮水平/HPA 軸活性。

當前研究表明，運動可調(diào)節(jié)PYY 和GRP 表達。關(guān)于運動對PYY 的影響，有限的研究得出了相對一致的結(jié)論。從運動方式上，抗阻和有氧運動均可增加血漿PYY 濃度，且這種增加在運動期間及運動后短時間內(nèi)均有發(fā)現(xiàn)（Li et al.，2011）。從運動持續(xù)時間上，短期和長期運動均增加血漿PYY 濃度。從運動強度上，血液PYY 的增加水平取決于運動強度（Ueda et al.，2009）。GRP 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，健康個體運動后循環(huán)GRP 水平幾乎無顯著變化（Nicholls et al.，1992）。2 周自主跑輪運動下調(diào)野生小鼠和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IIα 雜合子敲除小鼠GRP mRNA 水平，同時上調(diào)野生小鼠海馬DG 區(qū)細胞增殖，提示運動維持神經(jīng)元生存和發(fā)育可能依賴于GRP 信號（Walton et al.，2014）。總之，運動對PPY 和GRP 的影響與運動方式、時間及受試者的個體因素有關(guān)，還有待于證實運動改善抑郁行為與糾正紊亂表達的PPY、GRP 有關(guān)。

需注意的是，除腦腸肽外，腸道微生物是腦-腸軸的重要組成部分，并可通過調(diào)控血腦屏障，進而影響腦腸肽介導的外周與中樞之間傳遞信息。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥、雙相情感障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及自閉癥譜系障礙等多種心理疾病患者，其腸道微生物群的組成發(fā)生顯著變化。而服用含乳酸桿菌和雙歧桿菌的益生菌后，健康人群和抑郁患者均顯示改善抑郁、焦慮和認知功能。腸道微生物通過多種途徑與大腦進行“crosstalk”，其中包括HPA 軸、免疫調(diào)節(jié)、色氨酸代謝以及各種神經(jīng)活性化合物的產(chǎn)生。有研究表明，增強體力活動可以增加機體有益菌群種類的豐度，且運動對腸道微生物群組成和身體成分的影響可能取決于運動開始時機體所處的發(fā)育階段。例如，與成年雄性大鼠相比，運動對未成年大鼠腸道微生物組成和瘦體重的改變更有效（Mika et al.，2015）?；谶\動能夠改善健康個體、肥胖人群/動物模型腸道菌群組成（Allen et al.，2018；Campbell et al.，2016），未來研究需進一步闡明腸道微生物在運動抗抑郁中的作用及機制，并在大規(guī)模臨床和臨床前實驗中驗證。

5 總結(jié)

各種形式的應(yīng)激可使腦腸肽的分泌、釋放紊亂，進而影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平、HPA 軸活性、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達和神經(jīng)可塑性、細胞凋亡、神經(jīng)毒害物質(zhì)代謝、表觀遺傳等，參與抑郁的發(fā)生發(fā)展。運動可糾正外周或中樞腦腸肽的異常表達，伴隨抑郁行為的改善。因此腦腸肽可能是運動抗抑郁的重要中介因子。本文綜述了ghrelin、NPY、CCK、PYY、GRP 與抑郁癥之間的相關(guān)性，并闡釋了其介導抑郁的神經(jīng)生物學機制（圖1）。遺憾的是，以當前被廣泛接受的抑郁假說為藥物靶點開發(fā)的新藥出現(xiàn)較大藥物抗性和副作用，且仍缺乏特定抑郁亞型的有效治療手段?；凇澳X-腸互動”理論以及腦腸肽在胃腸道和大腦中均扮演重要角色，尤其針對抑郁伴功能性胃腸道疾病或抑郁伴代謝性疾病這類“抑郁亞型”，本文提出抑郁的“腦腸肽紊亂假說”，有助于更好地闡釋抑郁癥狀的多樣性、復雜性和異質(zhì)性。運動對某些腦腸肽的調(diào)節(jié)作用仍不清晰或尚存爭議，有待后續(xù)使用新的動物模型或研究技術(shù)（如新的體內(nèi)成像技術(shù)）進一步明確腦腸肽及其受體的腦區(qū)特異性表達/活性。

6 展望

雖然現(xiàn)有研究支持腦腸肽在運動抗抑郁中發(fā)揮重要作用，關(guān)于抑郁的“腦腸肽紊亂假說”，仍有以下問題值得進一步明確或深入探究：1）應(yīng)激或抑郁時，與情感調(diào)節(jié)高度相關(guān)的腦區(qū)、循環(huán)血液、胃腸道的腦腸肽表達是否會發(fā)生一致性改變？參與抑郁發(fā)病機制的腦腸肽是腦組織原位產(chǎn)生、原位在腦組織發(fā)揮作用，還是胃腸道源性通過血腦屏障進入腦內(nèi)發(fā)揮作用？2）腦腸肽也是調(diào)節(jié)食物攝取的重要胃腸激素，在腦腸軸調(diào)控攝食行為中起關(guān)鍵作用。ghrelin、NPY、CCK 等能夠調(diào)節(jié)食欲、體重，提示其可能成為肥胖與抑郁共病機制的中介分子，但這一觀點有待于通過藥理學或基因工具等手段驗證；3）在調(diào)節(jié)攝食行為中，NPY 是增食欲素，CCK 是抑食欲素。在應(yīng)激反應(yīng)中，NPY 是應(yīng)激復原因子，CCK 與應(yīng)激損傷相關(guān)，已有研究證明NPY 及其受體參與CCK-4 的致抑郁作用，提示二者在調(diào)控抑郁行為中存在拮抗關(guān)系。那么，各種腦腸肽之間是否存在相互調(diào)節(jié)作用（協(xié)同或拮抗）？4）不同的運動方式、強度和持續(xù)時間對抑郁人群和動物模型的腦腸肽水平影響如何？5）CNS 腦腸肽的不同受體亞型可能對其表達/活性的影響不同，可能是治療抑郁的潛在靶點，因此未來研究應(yīng)將腦腸肽及其受體作為整體探討。

圖1 基于“腦-腸互動”理論探討腦腸肽在運動抗抑郁中的作用機制Figure 1. The Roles and Mechanisms of Brain-Gut Peptides in the Antidepressant Effects of Exercise Based on the“Brain-Gut Interaction”Theory

越來越多的學者認識到大腦與胃腸道之間的相互作用可能在人類的健康和行為中扮演著重要的角色。腦腸肽能夠以自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌的方式在胃腸道和大腦發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用。運動調(diào)節(jié)機體各器官分泌的因子，可成為不同器官之間“crosstalk”的中介分子以調(diào)節(jié)機體的功能，其本質(zhì)是基于整合生理學的觀點揭示運動促進健康機理的最新理論。運動對腦腸軸及其相關(guān)腦腸肽的調(diào)控作用可部分解釋運動抗抑郁的神經(jīng)生物學機制。未來的研究基于“多因子網(wǎng)絡(luò)”闡釋運動抗抑郁的作用機制將成為一種科學范式。