張印印，范凱凱，范秀英，孫家躍，劉洪峰

宿州市立醫(yī)院藥劑科，安徽宿州 234000

卵巢惡性腫瘤是婦科三大惡性腫瘤之一，僅次于宮頸癌、子宮體癌，排名第三[1]。卵巢癌的治療主要是以手術(shù)為主的綜合治療。對(duì)于晚期惡性腫瘤患者，化療是常用的重要手段之一。在化療過(guò)程中，患者會(huì)產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，有的患者不能耐受，導(dǎo)致化療失敗或生活質(zhì)量下降。安羅替尼是一種口服新型小分子多靶點(diǎn)TKI，能強(qiáng)烈抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的生長(zhǎng)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[2]。安羅替尼是晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療藥物，同時(shí)適用于軟組織肉瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌等多個(gè)癌種[3]。現(xiàn)通過(guò)臨床藥師參與1例晚期卵巢癌患者口服安羅替尼出現(xiàn)不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)，總結(jié)安羅替尼安全有效的個(gè)體化用藥提高患者的生活質(zhì)量，為臨床安全合理用藥提供參考。報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，女，76歲，2017年8月初因腹脹、食欲減退在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部彩超檢查提示腹腔積液，后行腹腔穿刺腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查示：查見(jiàn)腺癌細(xì)胞。PET-CT檢查示：左卵巢癌并多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、繼發(fā)腹盆腔積液、雙側(cè)胸腔積液。于2017年8月22日行多西他賽40 mg聯(lián)合卡鉑130 mg方案化療2周期，化療后出現(xiàn)中度骨髓抑制，予以支持治療好轉(zhuǎn)?？紤]患者化療中的不良反應(yīng)，2017年10月12日化療方案調(diào)整為多西他賽聯(lián)合洛鉑化療4周期，期間患者耐受能力差，末次時(shí)間為2018年5月，因骨髓抑制未完成。2018年9月11日復(fù)查CT與老片比較病情進(jìn)展。針對(duì)大量腹腔積液予以置管引流，同時(shí)行紫杉醇200 mg d1、70 mg d8聯(lián)合洛鉑50 mg d3方案腹腔灌注，灌注后患者出現(xiàn)輕度的惡心嘔吐及骨髓抑制予以對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，同時(shí)建議使用安羅替尼靶向藥物進(jìn)行治療。2018年9月20日予以早餐前口服安羅替尼12 mg qd（連續(xù)服藥2周，停藥1周），他莫昔芬10 mg bid治療?；颊哂?年高血壓病史，以前曾服用苯磺酸左旋氨氯地平片劑2.5 mg po qd，血壓平穩(wěn)控制。2018年9月30日患者訴近期血壓升高乏力加重，血壓升高最高達(dá)165/102 mmHg，卡托普利片25 mg po bid聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd，同時(shí)停用安羅替尼。監(jiān)測(cè)血壓，3天后血壓控制在142～120/92～87 mmHg區(qū)間，同時(shí)乏力癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服用安羅替尼初始劑量，用藥后監(jiān)測(cè)血壓控制平穩(wěn)。2018年10月17日患者手和足部部分出現(xiàn)脫皮、皸裂、紅腫及肢端麻木感，影響日常生活和活動(dòng)，外用尿素維生素E乳膏和口服維生素B6片200 mg tid，癥狀緩解后繼續(xù)服用安羅替尼。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及干預(yù)

安羅替尼于2015年獲得美國(guó) FDA授予治療卵巢癌的孤兒藥資格認(rèn)定。CFDA已被批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療，同時(shí)適用于軟組織肉瘤、卵巢癌、甲狀腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌等的治療。在治療中其主要不良反應(yīng)有出血、高血壓、蛋白尿、高脂血癥、疲勞、腹瀉、手足綜合征等。臨床藥師在患者用藥過(guò)程中應(yīng)掌握常見(jiàn)不良反應(yīng)的原因和處理措施，尤其在超適應(yīng)癥用藥時(shí)，更應(yīng)積極做好用藥監(jiān)護(hù)，更好的保證患者用藥的安全、穩(wěn)定、有效。

2.1 高血壓

2.1.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)安羅替尼作為新型小分子多靶點(diǎn)TKI藥物，可強(qiáng)效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR和 c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)。VEGF抑制劑引起高血壓的機(jī)制可能是:血管(小血管和毛細(xì)血管)密度異常、血管僵硬、內(nèi)皮功能障礙、血管內(nèi)皮細(xì)胞NO分泌減少、血小板PGI2分泌減少等[4]。抗血管生成抑制劑誘導(dǎo)高血壓的特異性機(jī)制尚不完全明確，晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素。臨床研究中服用安羅替尼明顯增加高血壓的發(fā)生率，ALTER0303臨床研究中[5]，安羅替尼組和安慰劑組分別有64.63%和13.99%的患者出現(xiàn)高血壓。安羅替尼組39例（13.27%）為 3級(jí)高血壓，1例（0.34%）4級(jí)高血壓，多在2周內(nèi)出現(xiàn)，中位發(fā)生時(shí)間5（2～8）d。在患者使用安羅替尼的過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)囑患者在開(kāi)始用藥的前6周應(yīng)每天監(jiān)測(cè)血壓，后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測(cè)血壓2～3次，發(fā)現(xiàn)血壓升高或頭痛頭暈癥狀應(yīng)積極與醫(yī)生溝通，并在醫(yī)師指導(dǎo)下接受降壓藥物治療、暫停安羅替尼治療或劑量調(diào)整。臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者的血壓變化，尤其對(duì)于既往有高血壓的患者。當(dāng)3/4級(jí)高血壓患者出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)暫停用藥；如果3/4級(jí)血壓在恢復(fù)用藥后再次升高，應(yīng)降低一劑量繼續(xù)用藥；如果3/4級(jí)高血壓持續(xù)存在，建議停止用藥，高血壓危象患者應(yīng)立即停藥，接受心血管?？浦委焄6]。

2.1.2 藥學(xué)干預(yù) 患者有5年高血壓病史,血壓控制穩(wěn)定。服藥后血壓升高,高達(dá)165/102 mmHg，考慮可能為安羅替尼不良反應(yīng)。因患者精神緊張、情緒波動(dòng)，臨床藥師告知患者高血壓是安羅替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，降壓治療可以控制，同時(shí)囑患者不要緊張，用藥后可恢復(fù)正常。根據(jù)國(guó)家癌癥研究所 (NCI)常見(jiàn)藥物毒性反應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)4.0版，患者血壓最高達(dá)165/102 mmHg，為3級(jí)高血壓，臨床藥師針對(duì)患者精神及血壓情況建議停用安羅替尼，卡托普利片25 mg po bid聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd降壓，醫(yī)生予以采納。3 d后血壓控制在142～120/92～87 mmHg區(qū)間血壓控制良好。予以繼續(xù)服用安羅替尼并密切監(jiān)測(cè)患者血壓，患者血壓控制穩(wěn)定。同時(shí)臨床藥師囑患者適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，減少鈉鹽，合理飲食，按時(shí)服用降壓藥物，當(dāng)出現(xiàn)視力問(wèn)題、頭暈、頭痛、心悸等情況及時(shí)就醫(yī)。

2.2 手足皮膚反應(yīng)

2.2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)手足皮膚反應(yīng)是一種皮膚毒性反應(yīng)，主要發(fā)生在皮膚受壓部位。腫瘤患者可在化療或分子靶向治療中發(fā)生。主要表現(xiàn)為感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、麻木、刺痛、疼痛、皮膚腫脹或紅斑、碎屑、皸裂、硬泡等[7]。其不但能引起患者的疼痛不適，降低患者的生活質(zhì)量，同時(shí)影響患者治療。在ALTER0303臨床研究中，安羅替尼組和安慰劑組分別有 127例（43.20%，3級(jí) 3.74%）和 13例（9.09%，3級(jí)0%）的患者出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)。初次發(fā)生中位時(shí)間30（24～41）d。在治療過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者的皮膚癥狀,如發(fā)紅、腫脹、發(fā)燒、疼痛、皮膚皸裂、碎屑和潰瘍。根據(jù)NCI-CTCAE 4.0的分類，3級(jí)應(yīng)停止手足皮膚反應(yīng)。當(dāng)皮膚反應(yīng)恢復(fù)至＜1級(jí)時(shí)，可按原劑量服用.如果癥狀繼續(xù)惡化，藥物就應(yīng)該停止使用。

2.2.2 藥學(xué)干預(yù)患者在服用安羅替尼3周后出現(xiàn)手和足部部分出現(xiàn)脫皮、皸裂、紅腫及肢端麻木感，行動(dòng)受限。根據(jù)(NCI-CTCAE 4.0)分類，患者有二級(jí)手足皮膚反應(yīng)[8]。臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)于手足皮膚反應(yīng)還沒(méi)有理想的藥物，主要以局部處理為主要手段。目前推薦的治療方法包括局部使用尿素或皮質(zhì)類固醇乳液或潤(rùn)滑劑、維生素、保濕劑等。癥狀逐漸加劇予以下調(diào)一個(gè)劑量或者停藥。針對(duì)患者的基本情況，臨床藥師給予如下建議：局部外用尿素維生素E乳膏同時(shí)口服B族維生素 （維生素B6片200 mg po tid），醫(yī)生采納。臨床藥師并囑患者加強(qiáng)皮膚護(hù)理避免暴曬、保持皮膚清潔干燥，穿寬松的鞋子和襪子，避免跳躍。慢跑。經(jīng)過(guò)處理后該患者癥狀緩解尚可，未中斷服用安羅替尼治療。

2.3 乏力

2.3.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 在癌癥患者中,疲勞的發(fā)生率高達(dá)50%～90%。癌相關(guān)疲勞的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能的原因包括:癌細(xì)胞、營(yíng)養(yǎng)失衡、貧血、水電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌紊亂(甲狀腺功能減退)、抗癌治療等?；熁蚍暖熞鸬钠诎Y狀發(fā)生率高達(dá)95%。在ALTER0303臨床研究中，安羅替尼組出現(xiàn)乏力的不良反應(yīng)150例（51.02%），其中3級(jí) 1例（0.34%），調(diào)整劑量 1例（3級(jí)），終止用藥 1例（2級(jí)）。在患者的治療過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)對(duì)患者出現(xiàn)乏力情況應(yīng)予以鑒別。對(duì)因化療藥物導(dǎo)致乏力，無(wú)法耐受應(yīng)予以停藥，對(duì)非藥物引起的乏力如營(yíng)養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂、貧血、甲狀腺功能減退等應(yīng)對(duì)癥處理。

2.3.2 藥學(xué)干預(yù) 乏力的一般性干預(yù)處理，根據(jù)患者的體力狀況，制定規(guī)律的日常作息時(shí)間、應(yīng)堅(jiān)持康復(fù)治療、認(rèn)知行為治療、營(yíng)養(yǎng)咨詢、睡眠治療、家庭支持和心理治療。同時(shí)根據(jù)病因給予相應(yīng)的藥物治療,如鎮(zhèn)痛治療、抗抑郁治療、糾正貧血和惡病質(zhì)治療、糖皮質(zhì)激素[9]。針對(duì)患者，依據(jù)疲乏癥狀量表（FSI）以6分疲勞評(píng)分，評(píng)估患者過(guò)去一周的疲勞程度及其對(duì)日常生活、活動(dòng)、情緒、專注能力和生活質(zhì)量的影響。患者飲食情況尚可，實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、電解質(zhì)無(wú)明顯異常。臨床藥師查閱患者以往及該次患者病例都沒(méi)有對(duì)患者甲狀腺功能進(jìn)行評(píng)估，因在服用靶向制劑安羅替尼前應(yīng)進(jìn)行基線甲狀腺功能檢查，甲狀腺功能低下的患者會(huì)出現(xiàn)乏力、行動(dòng)和言語(yǔ)緩慢等癥狀。臨床藥師認(rèn)為患者可能患有甲狀腺功能減退,并建議醫(yī)生建議進(jìn)行甲狀腺功能檢查。建議采納，患者甲狀腺功能檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常?；颊叻αΦ耐瑫r(shí)伴血壓升高最高達(dá)165/102 mmHg，予以停用口服靶向藥物安羅替尼，同時(shí)營(yíng)養(yǎng)支持治療，3 d后患者血壓控制平穩(wěn)，同時(shí)乏力好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服用安羅替尼，同時(shí)臨床藥師囑患者要加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，作息規(guī)律，適量運(yùn)動(dòng)，心態(tài)平和，按時(shí)服用藥物。

2.4 其他藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.4.1 出血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管內(nèi)皮再生的重要調(diào)節(jié)因子。拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用可降低內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力導(dǎo)致出血。此外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子刺激組織因子暴露于內(nèi)皮細(xì)胞。加速凝血酶的生成，組織因子為生理性凝血反應(yīng)的啟動(dòng)物，抗VEGF可引起凝血功能障礙致出血[10]。鹽酸安羅替尼膠囊可強(qiáng)效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR和 c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，其作為VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在ALTER0303研究中（5），最常見(jiàn)的出血事件為咯血，發(fā)生3級(jí)及以上咯血的比例為3.06%（9/294，其中4例4級(jí)2例5級(jí)）而安慰劑組為1.40%（2/1 432例3級(jí)），其次為大便隱血、胃腸道出血、鼻出血、支氣管出血、牙齦出血、血尿。與安慰劑相比,安洛替尼增加了出血事件的發(fā)生率。因此,臨床藥師在服藥期間應(yīng)指導(dǎo)患者注意鼻出血、牙齦出血、咯血、血尿、黑便等癥狀。同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，注意患者是否有出血傾向。出血時(shí)應(yīng)對(duì)癥狀處理，出現(xiàn)2級(jí)的出血時(shí)間應(yīng)暫停用藥，如兩周內(nèi)能恢復(fù)至＜2級(jí)，可下調(diào)一個(gè)劑量繼續(xù)用藥，再出現(xiàn)永久停藥，出現(xiàn)≥3級(jí)出血事件永久停藥。

2.4.2 蛋白尿VEGFR抑制劑類藥物影響VEGF對(duì)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)保護(hù)作用，擾亂內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞間的相互作用，影響腎小球?yàn)V過(guò)屏障的功能，最終形成蛋白尿[11]。在安羅替尼III期臨床研究中，安羅替尼組85例（28.9%）出現(xiàn)蛋白尿，出現(xiàn)3級(jí) 7例（2.38%），4例癥狀緩解或消失，劑量調(diào)整2例，終止用藥2例。蛋白尿一般在服藥后3～4周左右出現(xiàn)，建議患者在服藥期間定期檢查他們的尿常規(guī)，有尿蛋白者(連續(xù)2次)，必須進(jìn)行24 h尿蛋白測(cè)定，當(dāng)用于腎功能不全患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)。根據(jù)不良反應(yīng)級(jí)別采取暫停用藥、劑量下調(diào)或永久停藥等措施進(jìn)行處理。

2.4.3 患者教育晚期癌癥患者應(yīng)定期生活和休息，保證充足的睡眠,避免疲勞和情緒激動(dòng)，并消除疾病本身帶來(lái)的恐懼、絕望和無(wú)助的消極心理。同時(shí)對(duì)于患者用藥的擔(dān)憂，治療前應(yīng)向患者介紹藥物在服用過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并了解不良反應(yīng)可能出現(xiàn)的時(shí)間、程度及處理措施。經(jīng)常幫助患者解決問(wèn)題，使其能保持情緒穩(wěn)定，提高依從性。

3 小結(jié)

隨著醫(yī)藥前沿技術(shù)不斷的發(fā)展進(jìn)步，新型靶向藥物越來(lái)越多，臨床藥師應(yīng)不斷學(xué)習(xí)新藥知識(shí)，為醫(yī)師和護(hù)士給予信息支持，為患者做好用藥指導(dǎo)。鹽酸安羅替尼膠囊以1.1類新藥獲批上市，上市時(shí)間很短，臨床藥師應(yīng)掌握合理用藥和不良反應(yīng)的知識(shí)，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作。保證患者用藥的安全性和有效性，同時(shí)在患者用藥期間給予藥物知識(shí)宣教，提高患者依從性。