劉彥君 綜述，李光明 審校

作者單位:200092上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華臨床醫(yī)學(xué)院消化科

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）指因各種原因所致發(fā)生于門靜脈主干及其分支的血栓。PVT在肝硬化人群中的患病率約為10%～25%[1]，是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，發(fā)病率隨著肝硬化嚴(yán)重程度增加而增加。代償期肝硬化PVT發(fā)病率低于1%，失代償期肝硬化發(fā)病率可升至7.4%～16%[2-4]。

PVT形成的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為門靜脈血流速度減慢及血流量降低是其形成的主要局部因素[3，5]，其他局部危險(xiǎn)因素還包括門靜脈血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)等；全身因素包括某些凝血因子基因突變（如凝血因子V的Leiden G1691A突變、亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變以及凝血酶原G20210A突變）、抗心磷脂抗體陽(yáng)性、狼瘡抗凝物陽(yáng)性等[6-8]。

PVT可加重肝硬化門脈高壓，惡化肝功能，增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)（包括靜脈曲張破裂出血和小腸出血），甚至影響肝移植治療。PVT是肝硬化患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志之一[4]，為此，臨床對(duì)PVT進(jìn)行了許多有益的探索。本文就近年來(lái)肝硬化PVT防治的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肝硬化PVT的評(píng)估

鑒于治療方案的選擇主要基于PVT的類型和程度，因此，治療前應(yīng)對(duì)PVT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。PVT評(píng)估主要分為以下三個(gè)方面:程度（部分血栓、完全血栓及纖維條索），分期（急性血栓、門靜脈海綿狀瘤及慢性血栓）和范圍（局限于門靜脈、累及脾靜脈和/或腸系膜上靜脈）[8-10]。目前臨床多采用Yerdel四級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)[11]:①1級(jí):PVT＜50%伴或不伴腸系膜上靜脈微小阻塞；②2級(jí):PVT＞50%伴或不伴腸系膜上靜脈微小阻塞；③3級(jí):PVT完全阻塞伴近端腸系膜上靜脈血栓；④4級(jí):PVT完全阻塞伴全程腸系膜上靜脈血栓。也有一些研究提出其他分類標(biāo)準(zhǔn)[12-15]，由于未兼顧血栓的程度和范圍，臨床使用較少。PVT的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，普通超聲和多普勒超聲是最常用的檢查方法，而CT和MRI更適于評(píng)估血栓范圍和繼發(fā)小腸缺血或肝癌的發(fā)生。在PVT診斷明確后，推薦進(jìn)一步胃鏡檢查評(píng)估肝硬化食管胃底靜脈曲張程度。

2 肝硬化PVT的預(yù)防

多項(xiàng)研究表明，肝硬化患者血液處于高凝狀態(tài)[16，17]，罹患靜脈血栓（包括深靜脈血栓和肺栓塞）風(fēng)險(xiǎn)較大[18]。因此，預(yù)防肝硬化患者靜脈血栓形成十分必要。Villa E et al隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，預(yù)防性使用低分子肝素可以有效降低肝硬化患者PVT的發(fā)病率。他們的研究對(duì)象為Child-Pugh評(píng)分7～10分不伴肝細(xì)胞癌的肝硬化患者，對(duì)照組常規(guī)處理，試驗(yàn)組常規(guī)處理+皮下注射依諾肝素（劑量為4000 IU/天）48天，隨訪一年；研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組PVT發(fā)病率顯著降低（隨訪結(jié)束時(shí)P=0.048），肝功能惡化風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（隨訪結(jié)束時(shí)，P＜0.0001），細(xì)菌感染（自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎或菌血癥）發(fā)生率明顯減少（一年隨訪時(shí)，P=0.019），生存率顯著提高（P=0.02）；出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加（P=0.521），也并未報(bào)告有藥物引起的致死性副作用?；谘芯拷Y(jié)果，作者認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用依諾肝素預(yù)防肝硬化PVT安全有效。其作用機(jī)制可能與改善腸道微循環(huán)，減少腸道菌群易位有關(guān)[19]。

除降低PVT發(fā)病率外，預(yù)防性抗凝還可改善肝硬化患者預(yù)后。有研究報(bào)道，預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）可降低乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh評(píng)分，改善肝功能，加快門靜脈血流速度，提高前白蛋白水平。但停用肝素后，其對(duì)肝臟的保護(hù)作用會(huì)在短期內(nèi)消失[19]。然而，也有相反的研究報(bào)道:Fortea et al分別以依諾肝素（40 IU·kg-1·d-1或180 IU·kg-1·d-1）和生理鹽水干預(yù)實(shí)驗(yàn)性肝硬化小鼠，研究結(jié)果顯示依諾肝素在改善患者肝功能及門脈高壓癥狀、減少感染風(fēng)險(xiǎn)以及提高生存率上并無(wú)顯著效果，反而會(huì)增加肝纖維化程度，提高門靜脈和肝竇阻力[20]。

迄今，預(yù)防性抗凝防治肝硬化PVT的臨床研究仍很少，且樣本量均不大，PVT抗凝治療方案仍需優(yōu)化，如預(yù)防性抗凝的適宜人群、抗凝藥物的劑量和療程等。鑒于PVT對(duì)肝硬化臨床結(jié)局的不良影響，預(yù)防性抗凝治療值得臨床進(jìn)一步研究。目前抗凝治療對(duì)肝硬化疾病進(jìn)程是否具有保護(hù)性作用尚無(wú)定論。

3 肝硬化PVT的治療

由于部分PVT患者（主要是部分性血栓）存在自發(fā)性再通的可能，因此，進(jìn)行PVT治療之前，應(yīng)盡量排除可自發(fā)性再通的患者。美國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn):在未接受PVT治療的肝硬化患者中，有三分之一的患者在肝移植等待期間獲得了自發(fā)性血栓溶解或血管再通[21]。日本的一項(xiàng)回顧性研究也報(bào)道了類似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)47.6%的肝硬化PVT患者存在自發(fā)性再通，且這些患者最大側(cè)支循環(huán)血管直徑和血流速度均較小[22]。該研究結(jié)果為篩選PVT自發(fā)性緩解患者提供了理論依據(jù)，即最大側(cè)支循環(huán)血管的直徑和血流速度作為潛在篩選標(biāo)準(zhǔn)。然而，在無(wú)法準(zhǔn)確判斷患者是否可以自發(fā)緩解時(shí)，仍應(yīng)對(duì)PVT患者進(jìn)行及時(shí)治療，以防止其進(jìn)展影響患者預(yù)后。

肝硬化PVT治療的適應(yīng)證主要包括:①急性或亞急性血栓；②血栓持續(xù)進(jìn)展；③血栓累及腸系膜上靜脈；④癥狀明顯；⑤肝移植等待期患者；⑥有高凝傾向或基礎(chǔ)疾病的患者[23]?？鼓?、溶栓和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈支架分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystem shunt，TIPS）是當(dāng)前治療肝硬化PVT的三大手段。

3.1 抗凝治療 肝硬化患者常伴有凝血機(jī)制紊亂、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)及血小板減少，往往被認(rèn)為存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)，因而臨床應(yīng)用抗凝藥物治療肝硬化PVT時(shí)存在較多顧慮。但除食管胃靜脈曲張破裂出血之外，自發(fā)性出血在肝硬化患者中并不常見(jiàn)[24]。最近一篇META分析評(píng)估了8項(xiàng)有關(guān)抗凝治療肝硬化PVT的臨床試驗(yàn)（n=353），研究發(fā)現(xiàn)接受低分子肝素/華法林抗凝治療的患者和不接受治療的患者中血栓再通率分別為71%和42%（P＜0.0001）；其中6項(xiàng)研究（n=217）涉及完全再通，其比例分別為53%和33%（P=0.002）；6項(xiàng)研究（n=225）涉及PVT加重進(jìn)展，比例分別為9%和33%（P＜0.0001）；6項(xiàng)研究（n=257）涉及出血事件，比例均為11%；4項(xiàng)研究（n=158）涉及自發(fā)性靜脈曲張出血，比例分別為2%和12%（P=0.04）[25]。盡管抗凝治療安全性較高，對(duì)食管胃靜脈曲張破裂出血患者或高危患者，作者仍推薦抗凝治療前應(yīng)先進(jìn)行內(nèi)鏡套扎治療。此外，研究還發(fā)現(xiàn)抗凝療程長(zhǎng)短與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性?？鼓幬锓N類在療效方面略有差異，LMWH在血栓完全再通和減少靜脈曲張出血方面的療效優(yōu)于華法林，但LMWH和華法林兩者均可有效防止PVT進(jìn)展。

LMWH和華法林是目前臨床治療肝硬化PVT最常用的兩種抗凝藥物，出血事件是兩者共同的副作用。Delgado et al對(duì)PVT抗凝治療引起出血事件病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)5例出血事件均發(fā)生于單獨(dú)使用華法林治療的患者，而單獨(dú)使用LMWH或使用LMWH后接續(xù)使用華法林患者均無(wú)出血事件發(fā)生[26]。Giannini et al研究也證實(shí)LMWH引起出血的風(fēng)險(xiǎn)小于華法林[27]。LMWH的療效可通過(guò)監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性來(lái)判定，LMWH治療的缺點(diǎn)在于需要長(zhǎng)期皮下注射，導(dǎo)致患者依從性降低；華法林口服給藥，依從性更好，但治療期間必須監(jiān)測(cè)INR，使INR維持在2～3之間可保證療效并減少出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)終末期肝病患者而言，使用INR和抗Xa因子活性監(jiān)測(cè)華法林和LMWH的抗凝效果時(shí)，其準(zhǔn)確性均較低[28]，文獻(xiàn)報(bào)道凝血酶生成試驗(yàn)可能是評(píng)估終末期肝病患者抗凝效果的一種有效方法[29]。

新近研發(fā)的凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑可避免LMWH和華法林的上述缺點(diǎn)，兩者均為口服給藥，不需監(jiān)測(cè)INR或抗Xa因子活性，但解毒劑仍處于研發(fā)階段，如患者出血風(fēng)險(xiǎn)較大應(yīng)謹(jǐn)慎使用。有研究證明了利伐沙班（Xa因子抑制劑）治療肝硬化代償期急性PVT的有效性，但仍缺乏對(duì)肝硬化失代償期PVT療效的資料[30]。也有研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑（如抗丙型肝炎病毒藥物）可大幅影響利伐沙班的藥物濃度及療效，因此，該類患者如使用利伐沙班應(yīng)特別注意藥物相互作用[31，32]。

PVT抗凝治療的效果與血栓類型及抗凝治療的早晚密切相關(guān)。目前接受抗凝治療的PVT患者大多為部分性血栓，因此抗凝對(duì)完全性PVT或門靜脈海綿狀血管瘤的療效尚不清楚。Senzolo et al研究發(fā)現(xiàn)，PVT確診14天內(nèi)進(jìn)行抗凝的患者再通率達(dá)70%，6個(gè)月內(nèi)開(kāi)始抗凝治療再通率為35%，10個(gè)月后開(kāi)始抗凝則再通率進(jìn)一步降低，結(jié)論證明抗凝治療時(shí)間越早，PVT再通率越高[33]；此外，如抗凝治療6個(gè)月未達(dá)完全再通，延長(zhǎng)治療時(shí)間仍有獲得完全再通的可能[26]。因此，肝硬化PVT應(yīng)盡早抗凝治療，治療后未完全再通者可適當(dāng)延長(zhǎng)抗凝時(shí)間。

基于抗凝治療的有效性和安全性，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)在肝臟血管疾病指南中推薦使用抗凝藥物治療急性PVT，但指南并未明確抗凝治療的時(shí)間窗、劑量、藥物選擇以及接受抗凝治療的適宜人群，具體方案仍有待大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)。

3.2 溶栓治療 尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑是目前最常用的溶栓藥物，但有關(guān)肝硬化PVT溶栓治療的療效和安全性的研究數(shù)據(jù)較少。意大利的一項(xiàng)前瞻性研究納入了9位系統(tǒng)性溶栓治療的肝硬化PVT患者，其中獲得完全再通者4位，部分再通者4位，未達(dá)到血管再通者1位；溶栓治療期間未觀察到出血等嚴(yán)重事件發(fā)生[34]。鑒于系統(tǒng)性溶栓治療誘發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)較大，并可引發(fā)難以控制的纖溶狀態(tài)，因此，無(wú)癥狀PVT患者不推薦溶栓治療。除系統(tǒng)性溶栓以外，局部溶栓也可作為治療手段，包括通過(guò)股動(dòng)脈經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈間接溶栓，以及經(jīng)皮經(jīng)肝或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)直接溶栓?？傮w來(lái)說(shuō)，溶栓治療可作為PVT進(jìn)展至腸系膜上靜脈并引發(fā)小腸缺血等嚴(yán)重病例的備選治療方案。

3.3 TIPS治療 TIPS治療可保證門靜脈血栓的再通率，通過(guò)門體分流可防止血栓復(fù)發(fā)或進(jìn)展，同時(shí)解決門脈高壓相關(guān)癥狀。TIPS手術(shù)成功率達(dá)67%～100%[8]，術(shù)后門靜脈血栓再通率高達(dá)80%[35]。然而，目前TIPS臨床使用率仍較低，主要原因在于其技術(shù)難度較高。迄今為止，大量研究證明了TIPS治療肝硬化PVT的安全性。文獻(xiàn)報(bào)道TIPS手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率約為0%～17%，而致死性并發(fā)癥也極少發(fā)生；兩例死亡病例分別死于術(shù)后彌散性血管內(nèi)凝血和肝包膜穿孔所致的腹腔內(nèi)出血[36，37]，此種嚴(yán)重并發(fā)癥將隨醫(yī)療技術(shù)發(fā)展和圍術(shù)期護(hù)理工作的改善逐步減少。TIPS手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率在PVT患者和不伴PVT的肝硬化患者間無(wú)顯著差異[38]。TIPS治療的主要并發(fā)癥為支架阻塞及肝性腦病，兩者發(fā)生率分別為7%～32%和0%～50%[38]。改用覆膜支架可進(jìn)一步減少支架阻塞及肝性腦病發(fā)生[39]。

TIPS通常作為門脈高壓相關(guān)靜脈曲張破裂出血和難治性腹水的二線治療手段，在肝硬化PVT治療中的地位尚不明確。目前文獻(xiàn)報(bào)道接受TIPS治療的患者大部分血栓程度嚴(yán)重，阻塞程度大多超過(guò)管腔50%甚至完全阻塞[38]。因此TIPS可作為抗凝治療無(wú)效時(shí)的備選手段。由于血管管腔完全堵塞或血栓轉(zhuǎn)為纖維條索型時(shí)會(huì)加大手術(shù)難度，所以抗凝治療轉(zhuǎn)為TIPS治療的時(shí)間轉(zhuǎn)折點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。

4 展望

肝硬化PVT防治方案應(yīng)基于PVT類型、程度和肝硬化的臨床分期。在PVT預(yù)防方面，目前對(duì)篩選PVT高?；颊哌M(jìn)行一級(jí)預(yù)防的有效性尚無(wú)明確定論，有研究認(rèn)為減少細(xì)菌易位或應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑可有效降低肝硬化PVT發(fā)病率[40，41]。由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前肝硬化PVT的治療仍無(wú)可以遵循的診療指南推薦。鑒于各治療策略均有引發(fā)醫(yī)源性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)階段臨床對(duì)肝硬化PVT大多仍采用保守治療。為避免保守治療錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間窗及提高肝硬化PVT臨床診療水平，建議開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以解決當(dāng)前診療方面的問(wèn)題。如何篩選PVT高危患者，如何篩選可自發(fā)再通的PVT患者及如何預(yù)防PVT進(jìn)展，以改善肝硬化患者的預(yù)后都是未來(lái)值得探索的方向。