丁雯瑾，范建高

膽汁淤積性肝病（cholestatic liver disease，CLD）是指由肝臟原因引起的膽汁形成、分泌和（或）排泄障礙，使膽汁流淤積于肝膽系統而不能正常地流向腸道的疾病，臨床上種類較多，如原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、藥物性膽汁淤積等。CLD常見的并發(fā)癥有瘙癢、疲勞、骨質疏松、認知障礙和脂溶性維生素缺乏等。

1 瘙癢

1.1 瘙癢的定義及其發(fā)病機制 瘙癢是包括原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和PSC等膽汁淤積性肝病患者的常見癥狀[1]，是指皮膚產生的一種刺激且不愉快的感覺，并容易激發(fā)搔抓的欲望。膽汁性瘙癢的發(fā)病機制復雜，考慮可能與循環(huán)膽汁酸等瘙癢原[2]、細胞膜G蛋白偶聯受體5激動、腸細胞頂端鈉依賴性膽汁酸轉運體障礙等有關[3]。

1.2 瘙癢的評估與影響 常用的瘙癢嚴重度評分方式有視覺模擬評分（VAS）、瘙癢嚴重程度量表（ISS）和半定量評估瘙癢[4]。VAS將瘙癢按皮膚抓痕分為“抓痕、斑塊、結節(jié)和/或疤痕”，按輕中重程度評分，總分從無瘙癢的0分到嚴重瘙癢的10分；ISS對睡眠、心情、Likert量表評估瘙癢強度、涉及的體表面積等7項進行打分，總分從無瘙癢的0分到嚴重瘙癢的21分；半定量評估瘙癢將瘙癢按頻率分為“偶爾瘙癢、無癥狀的每天間斷性瘙癢、出現癥狀的每天間斷性瘙癢和持續(xù)性瘙癢”4個階段。Jin et al[5]采用Meta分析評估瘙癢對CLD患者健康相關生活質量（HRLQ）的影響，共納入8項有效研究（1項隊列研究，7項橫斷面研究），包括1548例患者，其中瘙癢發(fā)病率約為29%，結果發(fā)現瘙癢對患者生理、角色限制、運動、身體疼痛、活力、能量和身體活動性等HRLQ方面具有顯著的影響（P＜0.05）。隨著瘙癢程度的加重，患者HRLQ受損程度增高。

1.3 瘙癢的處理 我國《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015年）》指出，可以采用單藥或多藥聯合應用治療瘙癢[4]：首選藥物為考來烯胺（消膽胺），推薦劑量為4g/d，最大劑量不超過16 g，且與其它藥物服用間隔在4 h以上。口服阿片受體拮抗劑納曲酮、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林和利福平均可使用，但需注意利福平潛在的副作用。在一項單盲隨機臨床試驗中比較舍曲林與利福平對瘙癢的治療效果，結果發(fā)現兩者在改善瘙癢方面無顯著性差異，但舍曲林對肝膽酶水平的不良影響較小，似乎比利福平更安全[6]。

EASL指南提出“階梯式”治療方案，從消除瘙癢原的膽汁酸，如消膽胺，起步，將管理瘙癢原的代謝，如利福平，作為二線治療，三線和四線藥物分別使用μ阿片類拮抗劑、選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）等改善瘙癢知覺。針對難治性瘙癢，通過分子吸收再循環(huán)系統，可考慮采用鼻膽管引流或紫外線B光療法等試驗性治療[7]。Hegade VS et al[8]對2006年～2015年在5個歐洲中心接受鼻膽管引流治療的27例難治性膽汁淤積性瘙癢患者（59%為女性）進行了回顧性研究，采用VAS定量瘙癢評估，并在鼻膽管引流（NBD）術前后測量肝酶、血清膽紅素和血清總膽汁鹽，結果證實NBD不僅減少了89.6%患者的瘙癢（VAS從10.0降至0.3，P＜0.0001），也能改善膽汁淤積的生物標志物，但需要注意術后胰腺炎等不良事件的發(fā)生。

此外，肝移植也是頑固性瘙癢的治療方案之一。新型藥物的臨床試驗仍在進行中，以期未來有新型及有效的選擇。

2 疲勞

2.1 疲勞的定義及其發(fā)病機制 疲勞是種綜合性、持續(xù)性的衰竭感，導致生活和工作能力減退以及心理生理功能下降。據報道，高達80%PBC患者出現疲勞，其中臨床顯著疲勞患病率接近45%[9]。在PBC患者中疲勞癥狀顯著高于年齡和性別相匹配的社區(qū)對照組和其他慢性肝病的對照組，引起患者HRLQ下降。疲勞產生的機制未明，可能由膽汁淤積導致中樞介導的自主神經功能障礙、睡眠障礙和認知功能障礙所誘導，也可能由不可逆肝損傷或自身抗體或細胞因子介導的損傷所引起[10]。

2.2 疲勞的診斷及評估 對于CLD患者疲勞的診斷需結合臨床癥狀，并排除繼發(fā)性病因，如貧血、甲狀腺功能減退、抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停等因素的影響。鑒于疲勞為綜合性表現，難以進行客觀的評價，其評估方法差異也較大，有肌電圖、活動變化記錄儀、VAS和問卷等[11]。Fisk疲勞影響評分（FFIS）是患者身體、精神和認知狀態(tài)的自述性問卷，可應用于PBC人群。PBC-40調查表是為PBC患者專門開發(fā)及驗證的的量表，用于評估包括疲勞在內的生活質量，分布在六個領域，即疲勞、情緒、社交、認知功能、一般癥狀和瘙癢，共40個問題。

2.3 疲勞的處理 針對疲勞，目前尚無有效的藥物推薦。選擇性血清素再攝取抑制劑氟西汀和興奮劑類藥物莫達非尼雖進入臨床藥物試驗，但改善疲勞的結果不令人滿意[12]。此外，輔酶Q或利妥昔單抗等臨床2期試驗結果也未提示患者能受益[13]。對PBC患者疲勞的治療效果進行的薈萃分析納入使用熊去氧膽酸（UDCA）的文獻5篇，納入肝移植治療的文獻研究2篇，在評估偏倚風險和證據質量分級后，最終發(fā)現UDCA無法降低疲勞風險，肝移植雖然能緩解患者疲勞程度，但疲勞評估值未返回基線，提示疲勞的根本原因可能仍未得到解決[14]。用于改善疲勞的非藥物治療包括能量管理、分級運動、物理療法等，必要時物理治療師、職業(yè)治療師和心理學家可聯合診治。建議患者提前計劃自己的一天，并調整自己的步調，以避免疲勞，進行分級運動和體育活動，如游泳和瑜伽。減輕壓力和恢復性睡眠模式的咨詢也是管理的重要組成部分[15]。

3 代謝性骨病

又稱肝性骨營養(yǎng)不良，常見的臨床表現為骨質減少、骨質疏松癥和長骨疼痛等。

3.1 骨質疏松的發(fā)病機制及診斷 骨質疏松癥是一種公認的PBC并發(fā)癥，特征性的改變?yōu)閱挝惑w積骨組織總量和骨小梁減少，骨皮質變薄且疏松，最直接的危害為骨折[16]。日本最近的一項研究發(fā)現PBC患者骨質疏松癥發(fā)生率達到26%，高于對照組的10%。英國學者對930例PBC患者研究證實，PBC患者骨折風險高于普通人群，其中髖部骨折和尺骨/橈骨骨折的相對增加量高達2倍。此外，西班牙一項研究報道，CLD患者骨質疏松癥在女性群體中高達37%，骨折發(fā)生率為20.8%。CLD患者骨質疏松的發(fā)生機制尚未完全闡明。大多數研究都指出，與慢性肝病患者成骨細胞功能受損和基質合成缺陷有關；其次，CLD患者體內膽汁淤積、膽紅素和膽汁酸的殘留物質，特別是石膽酸，可能參與低骨形成，減少成骨細胞的增殖、分化和礦化[17]；Th17細胞通過誘導骨吸收介導PSC患者的骨丟失[18]。此外，潛在的機制還包括患者硬化素、營養(yǎng)因子、胰島素生長因子-1和肝組織含纖維粘連蛋白的纖維連接蛋白異構體的生成水平異常，其中硬化素參與調節(jié)骨形成的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路受損等。骨質疏松的診斷依賴于骨密度（BMD）測定及骨質量，專家建議在診斷PBC時對所有患者進行BMD測定，檢測方法推薦采用標準雙能X線吸光測定法（DEXA）。當脊柱或股骨近端BMD低于年輕成人平均值2.5標準差時即可診斷[19]。

3.2 骨質疏松的處理 對于確診為骨質疏松的患者，建議補充鈣劑和維生素D。我國《共識》推薦意見為成人鈣攝入量為800 mg/d和維生素D為200 IU/d，絕經后婦女和老年人鈣攝入量為1000 mg/d和維生素D為400～800 IU/d[4]。雙膦酸鹽是一種抗吸收藥物，可增加絕經后婦女骨質疏松癥的骨量，降低骨折的發(fā)生風險。慢性肝病患者對其耐受性較好，推薦使用阿侖膦酸鹽10 mg/d[4，16]。甲狀旁腺激素相關肽類似物阿巴拉肽是潛在的新藥物，近幾年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥[20]。鑒于經皮雌激素療法的副作用及確切療法不明，目前不作為推薦藥物。雷洛昔芬的安全性和療效臨床數據有限。Danford et al[21]經薈萃分析回顧11項PBC患者骨質疏松治療的隨機對照試驗，以骨折發(fā)生率為主要終點，以BMD和不良事件的變化為次要終點，納入的治療藥物有雙磷酸鹽、激素替代療法和熊去氧膽酸等。結果發(fā)現與對照組比，所有藥物均未能顯著減少骨折的發(fā)生，其中第三代雙膦酸鹽阿侖膦酸鹽顯著改善了BMD，但所有雙膦酸鹽藥物的匯總分析無顯著改善作用（P=0.68），激素替代療法適度改善了腰椎BMD，而不良事件增加。針對骨質減少患者，國外推薦每日補充鈣劑1200 mg和維生素D 800 IU，也可以考慮使用雙膦酸鹽[19]。目前，關于PBC患者骨質疏松癥篩查和監(jiān)測的最佳時機尚無定論，但專家建議對BMD正?；颊邞?～3年進行一次評估，而那些具有低骨密度和骨折發(fā)生風險的高?；颊?，即嚴重的膽汁淤積、長期使用皮質類固醇、絕經后婦女等，應每年評估一次，同時監(jiān)測血清鈣、磷、25-維生素D和甲狀旁腺激素[19]。

3.3 長骨痛 長骨痛是CLD患者并發(fā)的一種代謝性骨病，可伴隨骨質疏松也可獨立出現。其發(fā)病機制與骨體積減少引起骨質疏松癥、缺乏維生素D3導致的骨軟化、骨礦化減少和類骨存在有關，極少由骨膜炎誘發(fā)[22]。盡管有證據表明鈣劑補充可以緩解長骨疼痛，但尚無隨機對照試驗證實。目前，建議患者至少每5年進行一次骨掃描以監(jiān)測骨密度，并根據當地標準對癥治療骨質減少和/或骨質疏松癥。

4 精神神經疾病

4.1 認知障礙 有文獻報道80%PBC患者存在認知障礙，其語言流暢性和視覺建設能力均有下降，50%患者有中重度的注意力難以集中和/或記憶問題。PBC患者的靜息腦功能MRI顯示其情緒及感覺神經網絡活躍性下調，11名認知障礙患者MRI提示白質病變的分布與癡呆患者相似。還有研究發(fā)現低血壓是PBC患者認知障礙的獨立危險因素，在28例PBC認知障礙患者亞組中，客觀認知測試的認知表現與收縮壓和自主神經異常相關的認知功能下降具有統計學意義（P＜0.01）。目前可以證實的是此類患者的認知功能受損與自主神經功能障礙、白質病變和大腦循環(huán)失調相關[22]。

4.2 處理 目前，對PBC患者出現的認知障礙的病理生理學研究缺乏全面的了解，尚無有效的治療藥物。針對患者出現的情緒和自主神經功能障礙，建議家庭成員理解，積極與患者溝通，鼓勵患者進行腦部訓練，適時進行心理疏導[22]。

4.3 抑郁情緒 抑郁在PBC患者中較為常見，產生原因可能與疲勞相關。研究證實，抑郁也常與疲勞等PBC的并發(fā)癥合并出現且相互作用，影響睡眠，形成惡性循環(huán)。此外，疲勞、抑郁情緒和睡眠失調與自主神經功能障礙呈顯著正相關。S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）是體內多種細胞代謝活動的重要化合物，廣泛用于肝病的治療，對于其在精神和神經系統疾病的應用研究也有報道。MSI-195（SAMe一種專利配方）盡管存在輕微的胃腸道副作用，但800 mg/d攝入量在一項為期6周、納入234例抑郁患者的臨床雙盲隨機對照試驗中顯示出良好的安全性和臨床效果?！皢为毷褂肧AMe”還是“聯合傳統藥物抗抑郁治療”尚需更多研究而未定論。

5 脂溶性維生素吸收不良

一般情況下，肝臟分泌的膽汁至小腸，CLD患者往往出現小腸內膽鹽減少，導致脂肪瀉及脂溶性維生素吸收不良。因此，建議監(jiān)測血液維生素水平，及時加以補充。若存在夜盲癥，予以口服維生素A 25～50 K IU/d；若凝血酶原時間延長，肌注維生素K（10 mg/d）至其正常；對于維生素D缺乏者，口服維生素D400～800 IU/d；維生素E缺乏較少見，可予以口服補充。但以上建議至今尚未得到普遍的推廣，仍需進一步研究的論證[22]。