余茜穎，郭黎平，姜 偉

(國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京 100021)

中國科學(xué)院院士陸士新教授因病于2019年12月6日永遠(yuǎn)離開了我們。他的突然去世使我們在他身邊長期工作的學(xué)生、工作人員、科研人員、合作者以及中國癌癥研究領(lǐng)域同道感到非常悲痛和惋惜。我國腫瘤病因?qū)W領(lǐng)域從此失去一位先驅(qū)者、領(lǐng)頭人和導(dǎo)師。陸士新院士長期從事腫瘤病因?qū)W、化學(xué)致癌與癌變機(jī)理的研究，是我國腫瘤病因?qū)W和分子腫瘤病因?qū)W開拓者之一，對食管癌病因，食管癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，食管癌干細(xì)胞研究和化學(xué)預(yù)防作出了卓越貢獻(xiàn)。我們就陸士新院士一生的科研工作做一簡要綜述，以紀(jì)念陸士新院士。

陸士新院士1929年12月12日生于上海，祖籍江蘇鹽城。畢業(yè)于大連醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系，獲得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位。由于品學(xué)兼優(yōu)，被國家選送到羅馬尼亞布加勒斯特醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌研究所學(xué)習(xí)，于1961年獲得副博士學(xué)位。畢業(yè)后，回國任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗醫(yī)學(xué)研究所實習(xí)研究員，助理研究員。文革開始時下放到四川簡陽工作。河南林縣(現(xiàn)河南林州市)的“三不通(水不通、路不通、食管不通)”曾在在中央農(nóng)村工作會議上作了匯報，它反映的人民健康問題得到了周恩來總理的關(guān)懷。遵循周總理“腫瘤是常見病、多發(fā)病和地方病，腫瘤醫(yī)院應(yīng)該解決這個難題，為廣大工農(nóng)兵服務(wù)”的指示，部分中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院內(nèi)下放的科研醫(yī)療業(yè)務(wù)骨干被調(diào)到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所(醫(yī)院)。因此，1971年陸士新院士作為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)療隊員派駐到河南林縣工作。1978年回到北京，歷任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所助理研究員，副研究員，研究員，博士生導(dǎo)師，病因及癌變研究室主任。1988年至1994年，陸士新院士擔(dān)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所院所長。1997年當(dāng)選為中國科學(xué)院院士，2019年任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員。陸士新院士是北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院長聘教授，國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院研究員。陸士新院士還曾先后擔(dān)任世界衛(wèi)生組織(WHO)中國腫瘤合作研究中心主任、中國抗癌協(xié)會副理事長和常務(wù)理事、中國抗癌協(xié)會腫瘤病因?qū)I(yè)委員會主任委員和名譽(yù)主任委員、中國癌癥研究基金會學(xué)術(shù)委員會主任委員等職務(wù)。

陸士新院士一生熱愛祖國，低調(diào)謙遜，埋頭苦干，關(guān)愛學(xué)生，追求科學(xué)真理。早在上世紀(jì)70年代初，陸士新院士隨中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的醫(yī)療隊到了河南林縣并擔(dān)任醫(yī)療隊的副隊長，分管現(xiàn)場的基礎(chǔ)研究工作，對河南林縣的食管癌高發(fā)區(qū)進(jìn)行了大量食管癌病因?qū)W研究。他走鄉(xiāng)串戶，克服困難，發(fā)現(xiàn)林縣環(huán)境水土，居民主食(如玉米面等)和副食(如酸菜等)中二級胺、亞硝酸鹽與硝酸鹽的含量均比非高發(fā)區(qū)高。不僅在環(huán)境中，陸士新院士還發(fā)現(xiàn)林縣人群唾液、胃液和尿液中亞硝酸鹽極高。食管上皮增生者與食管癌病人唾液亞硝酸鹽含量也比食管上皮正常者高。陸士新院士還檢測了林縣的動物，包括雞、牛、豬等體內(nèi)的硝酸鹽和亞硝酸鹽的含量，也得到了相似的結(jié)果。這些細(xì)致的系統(tǒng)研究結(jié)果表明，林縣環(huán)境和居民膳食，包括林縣生物體內(nèi)，都有形成致癌物亞硝胺類化合物的可能性。此后，陸士新院士又對林縣酸菜等食物，進(jìn)行亞硝胺類化合物的詳細(xì)化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)酸菜等食物中也有大量的亞硝胺，包括致癌物二甲基亞硝胺、二乙基亞硝胺和促癌物Roussin紅甲酯等。陸士新院士進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)林縣霉變的食物中，霉菌可以使硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，并通過胃液的作用在人體內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)閬喯醢奉愔掳┪?。同時，他首次分離鑒定并報道在林縣人群的胃液和膳食中含有強(qiáng)致癌亞硝胺類化合物-甲基芐基亞硝胺(NMBzA)。并應(yīng)用NMBzA，成功誘發(fā)了大鼠的食管癌，構(gòu)建了大鼠食管癌癌變的動物模型。隨后，陸士新院士領(lǐng)導(dǎo)科研團(tuán)隊對NMBzA致癌機(jī)理進(jìn)行了研究。亞硝胺類致癌物是一種強(qiáng)烷化劑，需要經(jīng)過體內(nèi)酶代謝活化才能激活其致癌性。陸士新院士科研團(tuán)隊研究結(jié)果表明，細(xì)胞色素P-450酶作為NMBzA代謝所需的酶，特異地分布于食管上皮細(xì)胞微粒體中，因此NMBzA經(jīng)P-450代謝后，生成親電子化合物與細(xì)胞中的DNA進(jìn)行共價結(jié)合形成DNA加合物，O6-甲基鳥嘌呤，導(dǎo)致基因發(fā)生突變，最終可以特異性的引起食管癌。為進(jìn)一步驗證NMBzA致癌機(jī)理，陸士新院士科研團(tuán)隊?wèi)?yīng)用NMBzA成功誘發(fā)人類食管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，形成食管鱗癌。35年后，陸士新院士領(lǐng)導(dǎo)科研團(tuán)隊在2007年再次檢測了林縣環(huán)境中霉菌和人類膳食等亞硝胺的含量，發(fā)現(xiàn)均有大幅下降，同時林縣食管癌發(fā)病率下降了50%。這些研究證明亞硝胺類致癌物質(zhì)，特別是NMBzA，是林縣食管癌病因之一。

為探究食管癌發(fā)生發(fā)展的具體分子機(jī)制，上世紀(jì)80年代末90年代初，陸士新院士領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊展開了與美國、法國、英國等國家的科研單位的大量合作。首次報道細(xì)胞周期調(diào)控關(guān)鍵蛋白Cyclin D1在人類食管癌組織中有基因擴(kuò)增和高表達(dá)，并明確了Cyclin D1/CDK4/6/Rb/p16 G1細(xì)胞周期調(diào)控重要通路缺陷異常參與了食管癌的發(fā)生發(fā)展。這些研究被《Science》雜志在1995年首次介紹中國科學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀時，評為1989、1992和1993年有中國科研單位參與的引用率最高的前五名論文。陸士新院士科研團(tuán)隊通過mRNA差異顯示技術(shù)，利用正常食管組織和來自林縣的三個高癌家族，篩選得到了4個與食管癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因，分別命名為食管癌相關(guān)基因1-4(esophageal cancer related gene 1-4，ECRG1-4)，并在Genebank登記。陸士新院士科研團(tuán)隊分別對這4個新基因的功能進(jìn)行深入研究。ECRG1是一個二型跨膜絲氨酸蛋白酶，可明顯的抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，它與Miz-1發(fā)生相互租用，通過上調(diào)P15表達(dá)是細(xì)胞發(fā)生G1期阻滯。ECRG1第八外顯子的存在Arg290Gln多態(tài)位點(diǎn)，攜帶290Gln/Gln及290Arg/Gln基因型的人群發(fā)生食管癌的風(fēng)險顯著高于攜帶290Arg/Arg基因型人群，這種風(fēng)險在吸煙人群中更為顯著，并隨著吸煙程度增高呈上升趨勢。ECRG2是一個KAZAL型絲氨酸蛋白酶抑制劑，它可以在細(xì)胞外基質(zhì)中與尿激酶纖溶酶原激活劑uPA結(jié)合，降低纖溶酶底物的降解，從而調(diào)控食管癌細(xì)胞的侵襲和遷移。在ECRG2基因的3’-UTR區(qū)有一個短串重復(fù)(short tandem repeat，STR)序列，這個重復(fù)序列存在兩種STR等位基因型：TCA3(TCATCATCA)和TCA4(TCATCATCATCA)，受到miR、1322調(diào)控，其中TCA3/TCA3是食管癌的風(fēng)險基因型，并且預(yù)后較差。ECRG4是一個分泌型蛋白，在食管癌組織中表達(dá)下調(diào)，啟動子高甲基化是ESCC轉(zhuǎn)錄失活的主要機(jī)制。ECRG4蛋白表達(dá)下調(diào)與食管癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤大小和臨床病理分期正相關(guān)，與病人術(shù)后生存時間正相關(guān)，是ESCC的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。ECRG4和ECRG1還可以相關(guān)作用，上調(diào)P21的表達(dá)，引起細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞衰老。

腫瘤干細(xì)胞是惡性腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的重要根源，控制腫瘤干細(xì)胞就能控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本世紀(jì)初，陸士新院士在國內(nèi)首次提出，研究腫瘤干細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要性。在國內(nèi)鮮有開展腫瘤干細(xì)胞研究的情況下，陸士新院士主持召開了國內(nèi)腫瘤干細(xì)胞學(xué)術(shù)大會。陸士新院士科研團(tuán)隊通過SP分選法，首次在食管癌、鼻咽癌和胃癌細(xì)胞中分離與鑒定腫瘤干細(xì)胞，研究了食管癌干細(xì)胞干性維持的調(diào)控機(jī)制和食管癌耐藥機(jī)制，證明食管癌干細(xì)胞細(xì)胞與PI3K/Akt/PTEN通路有關(guān)，同時證明miRNA-203在調(diào)控食管癌腫瘤干細(xì)胞自我更新中的重要作用。陸士新院士科研團(tuán)隊還在腫瘤化學(xué)預(yù)防工作中取得重要科研成果。腫瘤動物模型可為基礎(chǔ)與臨床腫瘤研究提供很好的實驗材料，同時動物模型可用于研究腫瘤的起始、促進(jìn)、演化、發(fā)展，異質(zhì)性以及轉(zhuǎn)移等各階段的特點(diǎn)和動態(tài)連續(xù)性，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究有著重要的意義。陸士新院士科研團(tuán)隊在上世紀(jì)70年代應(yīng)用食管癌的實驗動物模型研究基礎(chǔ)上，展開了腫瘤化學(xué)預(yù)防工作。陸士新院士科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可用于化學(xué)預(yù)防在二甲雙胍化學(xué)預(yù)防組中，大鼠食管上皮中p、AMPK被激活，p-mTOR受到抑制，同時AMPK/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游p、p70S6K的表達(dá)也明顯受到抑制，因此二甲雙胍主要通過影響食管上皮細(xì)胞中AMPK/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到化學(xué)預(yù)防作用。利用大鼠模型，陸士新院士科研團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)阿司匹林能有效阻止食管癌的發(fā)生發(fā)展。在食管癌的治療中，阿司匹林能夠通過EP300，改變食管腫瘤干細(xì)胞的染色體易接近性，高表達(dá)Bim等凋亡相關(guān)基因，降低腫瘤干細(xì)胞耐藥性，增強(qiáng)化療療效。這些研究為臨床食管癌的防治奠定了理論基礎(chǔ)。

我們緬懷陸士新院士，就是要牢記陸士新院士的言傳身教，把陸士新院士追求科學(xué)真理、熱愛祖國、關(guān)愛人民群眾健康的樸實精神傳承下去。

陸士新院士，千古！