王愛紅，程玉霞

戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100101

低血糖和高血糖是糖尿病患者面臨的兩大危及生命的因素。一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處[1]。低血糖的發(fā)生可能十分隱匿、不易被發(fā)現(xiàn)、容易被忽視。一項(xiàng)研究證實(shí)，47%的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)可檢測(cè)到未被發(fā)現(xiàn)的低血糖，其中，57%是夜間低血糖[2]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)檢測(cè)到的低血糖事件，有83%未被患者發(fā)現(xiàn)[3]。由此可見，低血糖在糖尿病治療達(dá)標(biāo)過程中不容忽視。如何減少低血糖的發(fā)生，是糖尿病臨床治療實(shí)踐中一項(xiàng)長(zhǎng)期而艱巨的任務(wù)，在糖尿病治療中應(yīng)該像重視高血糖那樣重視低血糖。

但是低血糖的原因復(fù)雜，只能用多個(gè)危險(xiǎn)因素或風(fēng)險(xiǎn)(Risk)來表述。而我們?cè)谥委熖悄虿?，尤其是胰島素治療時(shí)，需要精心思考，權(quán)衡利弊，認(rèn)真評(píng)估藥物帶來的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

1 糖尿病患者低血糖發(fā)生率高于預(yù)期

1.1 低血糖發(fā)生率常被低估HAT研究共納入了24個(gè)國(guó)家的27,585例1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)(n=8,022)和T2DM(n=19,563)患者[4]。研究發(fā)現(xiàn)，83%的T1DM患者和46.5%的T2DM患者曾經(jīng)發(fā)生過低血糖。任意、夜間、嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率在T1DM患者中分別為73.3、11.3、4.9事件/(患者·年)，T2DM患者中分別為19.3、3.7、2.5事件/(患者·年)。并且HAT研究表明低血糖的發(fā)生率高于預(yù)期，在前瞻性數(shù)據(jù)中觀察到的低血糖事件，特別是嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率高于回顧性數(shù)據(jù)。

1.2 低血糖發(fā)生率高的原因美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)發(fā)布的2019版糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)[5]第一次明確列出了9大“增加治療相關(guān)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)因素”：①使用胰島素或胰島素促泌劑(如磺脲類、格列奈類藥物)；②腎臟或肝臟功能受損；③糖尿病病程長(zhǎng)；④體弱和老年；⑤認(rèn)知障礙；⑥負(fù)反饋調(diào)節(jié)受損、低血糖無感知；⑦身體和智力缺陷導(dǎo)致對(duì)低血糖反應(yīng)障礙；⑧酒精；⑨聯(lián)合用藥，尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、非選擇性β受體阻滯劑。同時(shí)，強(qiáng)調(diào)在制定個(gè)體化血糖管理目標(biāo)及治療方案時(shí)，需考慮治療相關(guān)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。指南的更新提醒臨床醫(yī)生，在工作中需特別關(guān)注治療相關(guān)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

既往眾多研究已經(jīng)證實(shí)，先前的低血糖會(huì)降低機(jī)體對(duì)后續(xù)低血糖的反應(yīng)，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作性低血糖，而反復(fù)發(fā)作的低血糖，又會(huì)導(dǎo)致低血糖感知受損[6]。兩者互為因果，導(dǎo)致惡性循環(huán)。目前，關(guān)于低血糖感知受損語義混亂，沒有國(guó)際共識(shí)的定義，在許多胰島素的研究中被忽視，既往很多年稱作“無感知性低血糖”。Frier教授指出，低血糖感知受損是指感知急性低血糖開始發(fā)作的能力下降，臨床評(píng)估應(yīng)以清醒狀態(tài)的主觀體驗(yàn)為特征，可能包括癥狀強(qiáng)度和數(shù)量減少，癥狀改變，和(或)不能解釋癥狀[7]。各種原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙、高齡均會(huì)導(dǎo)致對(duì)低血糖的反應(yīng)減退、不利于低血糖的及時(shí)搶救[8]。研究顯示，T1DM患者大于60歲組嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率是小于等于60歲患者的接近兩倍[40.1vs24.3件/(患者·年)][9]。

英國(guó)臨床糖尿病醫(yī)師協(xié)會(huì)頒布的《成人糖尿病患者低血糖住院管理》(2018修訂版)[10]也列舉了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)因素，第一條就是嚴(yán)格血糖控制。過于嚴(yán)格的血糖控制，可能會(huì)因增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致死亡率升高，出現(xiàn)死亡率和糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)水平的“U型”曲線[11]。既往有研究顯示，在胰島素治療組，HbA1c控制在10.5%或6.0%與控制在7.5%的患者相比，死亡率均顯著增加[12]。

此外，血糖變異性高也與低血糖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。研究顯示，對(duì)于應(yīng)用胰島素治療的T2DM患者，日內(nèi)和日間血糖變異系數(shù)與低血糖事件的發(fā)生率顯著相關(guān)；日內(nèi)和日間血糖變異系數(shù)每增加1%，則低血糖事件的發(fā)生率增加3%。這種現(xiàn)象在調(diào)整了平均血糖和HbA1c后仍然存在[13]。DOVES研究同樣顯示，即使血糖控制相似，高的血糖變異性仍與低血糖風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)倍增加相關(guān)[14]。

1.3 低血糖的分類ADA最新版(2019版)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)[15]更新了低血糖的定義，將低血糖分為三個(gè)水平，有助于在臨床上判斷低血糖的嚴(yán)重程度(表1)。

表1 低血糖分類

2 低血糖的近、遠(yuǎn)期危害

低血糖對(duì)機(jī)體的短期危害可能會(huì)損傷腦(昏迷、癲癇、認(rèn)知紊亂、心理影響)、肌肉骨骼(跌倒、意外事故、骨折)、心血管(心肌缺血、心律失常、心力衰竭)，而低血糖同樣可能帶來多種長(zhǎng)期危害，如降低生活質(zhì)量，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，使得糖尿病相關(guān)并發(fā)癥惡化[8]。

大量臨床研究已證實(shí)，低血糖與多種不良臨床結(jié)局相關(guān)。ACCORD研究[16]證實(shí)，無論是標(biāo)準(zhǔn)治療組，還是強(qiáng)化治療組，經(jīng)歷過嚴(yán)重低血糖的糖尿病患者死亡率顯著增加。ADVANCE研究[17]證實(shí)，嚴(yán)重低血糖與主要大血管事件、主要微血管事件、全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡均顯著相關(guān)。EXAMINE研究[18]證實(shí)，低血糖與主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。LEADER研究[19]證實(shí)，嚴(yán)重低血糖與主要不良心血管事件、全因死亡相關(guān)，且均具有時(shí)間相關(guān)性，即短期內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重低血糖的患者，發(fā)生主要不良心血管事件或全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。DEVOTE研究同樣[20]證實(shí)，嚴(yán)重低血糖與全因死亡、心血管死亡相關(guān)。

與之同時(shí)，長(zhǎng)期慢性低血糖可導(dǎo)致認(rèn)知功能減退及低血糖感知受損[7]。研究證實(shí)，反復(fù)發(fā)生的低血糖(尤其是5歲之前)可降低T1DM患兒(5～16歲)的空間智能和延時(shí)記憶[21]。另一項(xiàng)為期16年的隨訪研究也證實(shí)，早期(≤10歲)發(fā)生過嚴(yán)重低血糖，可顯著降低T1DM患兒成年后的認(rèn)知功能，尤其是在問題解決、語言功能和心理運(yùn)動(dòng)功效方面[22]。在老年T2DM患者中，相比無嚴(yán)重低血糖發(fā)生的患者，既往有過嚴(yán)重低血糖的患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)每年增加2.39%[23]。另一項(xiàng)研究則證實(shí)了低血糖與癡呆呈雙向相關(guān)，對(duì)783例老年糖尿病患者(平均年齡74歲)隨訪12年發(fā)現(xiàn)，發(fā)生過1次低血糖的患者，與未發(fā)生者相比，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍(34.4%vs17.6%，P<0.001)；老年糖尿病患者并發(fā)癡呆后，更易于出現(xiàn)低血糖(14.2%vs6.3%，P<0.001)[24]。

此外，對(duì)低血糖的擔(dān)憂是積極治療糖尿病的重要障礙。研究顯示，出現(xiàn)過低血糖的T2DM患者較無低血糖的患者治療滿意度評(píng)分更低，并且治療依從性下降[25]。隨著低血糖發(fā)生越來越頻繁，患者的生活質(zhì)量逐漸下降[26]。研究發(fā)現(xiàn)，低血糖對(duì)患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重，加重了患者對(duì)疾病控制的恐慌，容易讓患者產(chǎn)生緊張、焦慮、恐懼、內(nèi)疚、抑郁甚至厭世等不良情緒[27]。對(duì)低血糖的擔(dān)心同樣也是臨床醫(yī)生治療糖尿病時(shí)的障礙，醫(yī)生常常因擔(dān)心低血糖而不能積極地調(diào)整藥物如胰島素的劑量，從而影響血糖達(dá)標(biāo)，研究顯示醫(yī)生如果沒有對(duì)低血糖的擔(dān)心，會(huì)更積極地治療患者[28]。同時(shí)，因低血糖所產(chǎn)生的額外費(fèi)用也會(huì)給患者及社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[27,29]。

3 避免低血糖的降糖管理策略

鑒于低血糖對(duì)糖尿病多方面的影響，不得不讓我們思考，糖尿病控制僅僅關(guān)注HbA1c是不夠的，平穩(wěn)而有效地控制血糖，才是我們追求的目標(biāo)。對(duì)于胰島素治療，有效減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)是進(jìn)行胰島素選擇的重要考慮因素。

胰島素類似物因?yàn)槠湓谀M生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于動(dòng)物胰島素和人胰島素[30]，目前在臨床上已經(jīng)被廣泛應(yīng)用。研究顯示，對(duì)于嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的T1DM患者，與人胰島素比較，使用胰島素類似物治療嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率減少51%[31]。對(duì)于T2DM患者，胰島素類似物同樣具有降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)[32]。

德谷胰島素是新一代的超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物，可以發(fā)揮超長(zhǎng)效作用，具有平坦、穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，在有效降低血糖的同時(shí)，可以顯著減少患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。DEVOTE研究證實(shí)，在患有心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中，德谷胰島素組的平均空腹血糖水平較甘精胰島素組更低[(7.1±3.1)mmol/Lvs(7.5±3.2)mmol/L，P<0.001][33]，而嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率卻較甘精胰島素顯著降低，總的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率顯著降低40%[RR0.60，95%CI0.48～0.76]，夜間嚴(yán)重低血糖顯著降低53%(RR0.47，95%CI0.31～0.73)。提示德谷胰島素可以在低血糖事件更少的情況下，使患者擁有更低的空腹血糖水平。

在低血糖高風(fēng)險(xiǎn)的患者中進(jìn)行的SWITCH 2研究[34]結(jié)果同樣提示，無論維持期還是全部治療期，德谷胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)均顯著低于甘精胰島素(整體癥狀性低血糖發(fā)生率、夜間癥狀性低血糖發(fā)生率，均P<0.001)。而維持期更能反映藥物本身對(duì)于低血糖事件的影響。對(duì)BEGIN 3a項(xiàng)目[35]中德谷胰島素與甘精胰島素在低血糖發(fā)生率方面差異的薈萃分析顯示，與甘精胰島素相比，在胰島素治療的維持期，德谷胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)減少的優(yōu)勢(shì)更加顯著，總體確證的低血糖的風(fēng)險(xiǎn)降低16%，夜間確證的低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低32%。真實(shí)世界研究EU-TREAT[36]發(fā)現(xiàn)，從其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療，除可顯著改善HbA1c及空腹血糖外，整體低血糖、非重度夜間低血糖、重度低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低(P值分別為：<0.001、<0.001、<0.004)。

另外，相較于甘精胰島素，德谷胰島素在降低血糖變異性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[37,38]。鉗夾試驗(yàn)[38]結(jié)果顯示，德谷胰島素的日間變異性僅為甘精胰島素的1/4，穩(wěn)態(tài)時(shí)0～24h葡萄糖輸注率曲線下面積日間變異系數(shù)為20%vs82%(P<0.0001)。德谷胰島素的低變異性可能與其有效控糖同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的臨床優(yōu)勢(shì)有關(guān)。

4 結(jié)語

低血糖是糖尿病治療過程中難以避免的不良反應(yīng)。德谷胰島素作為新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物，能夠更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，有效控糖同時(shí)減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，將為糖尿病患者增加新的治療選擇。