黃毅雄 連劍娟

【摘要】目的?探討同時(shí)性多原發(fā)肺癌的臨床診治策略。方法?從2015年9月～2019年8月接受微創(chuàng)手術(shù)診治的2193例肺癌患者中，回顧性分析其中59例同時(shí)性多原發(fā)肺癌的臨床資料。結(jié)果?同時(shí)性多原發(fā)肺癌可有多種病理分型;病灶分布在右肺上葉出現(xiàn)的頻率最高，為33.33%（42/126）。所有病例均行胸腔鏡手術(shù)治療，術(shù)中無(wú)開(kāi)胸，無(wú)手術(shù)死亡病例。結(jié)論?同時(shí)性多原發(fā)肺癌可隨機(jī)分布在不同肺葉，有相同或不同組織學(xué)類型，手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療仍是同時(shí)性多原發(fā)肺癌的首選方法，其預(yù)后優(yōu)于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。

【關(guān)鍵詞】肺癌;同時(shí)性;多發(fā)性;原發(fā)性

中圖分類號(hào)：R734.2?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.12.006

【Abstract】Objective?To investigate the clinical diagnosis and treatment of synchronous multi-primary lung cancer.Methods?A total of 2193 patients with lung cancer who received minimally invasive surgery in our hospital from September 2015 to August 2019 were selected and the medical records of 59 patients with synchronous multi-primary lung cancer were retrospectively analyzed.Results?There were many pathological types of synchronous multi-primary lung cancer.The highest incidence of nodules was 42（33.33%） in the upper lobe of the right lung.All cases were treated with thoracoscopic surgery，and no thoracotomy or death occurred.Conclusion?synchronous multi-primary lung cancer can be randomly distributed in different lung lobes and has the same or different histological types.Multi-disciplinary comprehensive treatment based on surgery is still the first choice for synchronous multi-primary lung cancer and its prognosis is better than that of intrapulmonary metastasis.

【Key words】lung cancer;synchronous;multi-primary;primary

2013年，據(jù)世界衛(wèi)生組織公布，肺癌是全球最常見(jiàn)的癌癥[1]。2017年第8版肺癌分期系統(tǒng)首次將多灶性肺癌病理定義為包含第二原發(fā)肺癌、多灶磨玻璃樣/附壁樣成分肺腺癌。同時(shí)性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancer，SMPLC）是指患者肺部?jī)?nèi)同時(shí)出現(xiàn)的2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)性惡性腫瘤[2]。隨著CT影像學(xué)技術(shù)的提高和CT篩查技術(shù)的不斷推廣，SMPLC檢出率也相應(yīng)增高。對(duì)多原發(fā)肺癌（MPLC）特別是SMPLC的診斷和治療仍在探討中。本研究回顧性分析我院2015年9月～2019年8月經(jīng)微創(chuàng)術(shù)后的59例SMPLC患者的臨床資料，旨在探討有利于SMPLC患者的診治策略，現(xiàn)報(bào)告如下。

1?對(duì)象與方法

1.1?對(duì)象

選擇2015年9月～2019年8月在我院接受微創(chuàng)手術(shù)診治的肺癌患者2193例，對(duì)其中59例同時(shí)性多原發(fā)肺癌的病歷資料做回顧性分析。術(shù)前常規(guī)行高分辨CT，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病灶都為惡性并且獨(dú)立存在于肺組織中，第二病灶需排除良性腫瘤、肺外惡性腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移或炎性病變。（2）各病灶的病理學(xué)診斷符合SMPLC特征：①組織學(xué)類型不同，分子遺傳學(xué)特征不同，或起源于不同的原位癌;②組織學(xué)類型相同時(shí)，肺癌位于不同肺葉，且無(wú)N2、N3轉(zhuǎn)移，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。每例患者均由 2 位病理科醫(yī)師閱術(shù)后病理切片確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合Martini-Melamed診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。（2）術(shù)前接受放、化療者。（3）臨床病歷資料缺失者。（4）病理結(jié)果提示轉(zhuǎn)移性瘤者。

1.2?方法

對(duì)于直徑≥1 cm的實(shí)性結(jié)節(jié)，術(shù)前常規(guī)行心電圖、肺功能檢查，胸部增強(qiáng)CT、支氣管鏡對(duì)原發(fā)腫瘤及縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估，PET/CT、全身骨ECT、上腹部超聲、CT（包含肝、腎上腺） 和頭顱MRI排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況;對(duì)于小于1 cm的小結(jié)節(jié)，術(shù)前僅推薦薄層胸部CT平掃，血檢及心肺功能檢查。手術(shù)方法：①對(duì)于直徑≥1 cm的浸潤(rùn)性肺癌，采取肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù);對(duì)于小于1 cm的小結(jié)節(jié)行亞肺葉切除術(shù);②優(yōu)先切除主要病灶[中央型肺癌病灶或腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）分期最高的病灶];③最大限度地切除腫瘤和最大限度地保留健康肺組織;④所有病灶位于同一側(cè)肺的患者優(yōu)先考慮同期手術(shù);⑤病灶位于雙側(cè)肺的患者根據(jù)患者對(duì)手術(shù)耐受程度考慮行同期或分期手術(shù)治療。同期手術(shù)存在風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)先切除主病灶，肺功能允許下再行對(duì)側(cè)手術(shù)。分期手術(shù)時(shí)則應(yīng)先切除主病灶，二期再行對(duì)側(cè)手術(shù)?；颊咝g(shù)后隨訪以電話隨訪為主，門(mén)診隨訪為輔，本研究至病例收集截止時(shí)間，共18例患者隨訪滿3年。

2?結(jié)?果

2.1?SMPLC患者的一般資料和臨床特征

入選的59例患者中，男性19例，平均年齡（62.79±10.85）歲;女性40例，平均年齡（62.48±8.17）歲。典型腫瘤的CT特征見(jiàn)圖1A、B。病灶位于同一側(cè)的為48例（81.36%），位于雙側(cè)的為11例（18.64%）。所有患者共有126個(gè)病灶，病灶分布以右肺上葉最高，為42個(gè)（33.33%），其次為右下葉33個(gè)（26.19%），依次為左下葉19個(gè)（15.08%），左上葉17個(gè)（13.49%），右中葉15個(gè)（11.90%）。病理分型組合中，腺癌-腺癌為最多見(jiàn)23例（38.98%），其次為腺癌-微小浸潤(rùn)性腺癌7例（11.86%），其他組合29例（49.16%），見(jiàn)表1。55例（93.22%）為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;48例患者（81.36%）腫瘤最大徑<3 cm;病理分期 T1b期24例（40.68%），其次是T2a期14例（23.73%），見(jiàn)表2。

2.2?患者的治療和預(yù)后情況

59例SMPLC患者行胸腔鏡肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)聯(lián)合亞肺葉切除術(shù)或亞肺葉切除術(shù);同期手術(shù)48例（81.36%），分期手術(shù)11例（18.64%）。術(shù)中無(wú)開(kāi)胸，無(wú)手術(shù)死亡病例，平均住院（7.58±1.17）天，術(shù)后均恢復(fù)良好，順利出院。4例術(shù)后按規(guī)定返院接受術(shù)后輔助治療。截止病例收集終止時(shí)間，18例患者隨訪滿3年，存活16例，生存率為88.89%。

3?討?論

SMPLC發(fā)病率較低，國(guó)外報(bào)道SMPLC發(fā)病率為 1.1%～3.1%[3];國(guó)內(nèi)SMPLC發(fā)病率為0.5%～1.26%[4]。本研究 59例SMPLC患者占福建省腫瘤醫(yī)院同期肺癌手術(shù)患者的2.69%（59/2193），與國(guó)外報(bào)道水平一致，高于國(guó)內(nèi)報(bào)道數(shù)據(jù)，可能與地域差別有關(guān)。1953年，Slaughter等[5]通過(guò)研究口腔多原發(fā)鱗癌首次提出“區(qū)域癌化”的概念，認(rèn)為口腔黏膜發(fā)生的多原發(fā)鱗癌是因?yàn)椴煌陌┣安∽儾≡钤谙嗤闹掳┮蛩?（如吸煙等） 作用下相互獨(dú)立發(fā)生癌變，MPLC的發(fā)病理論基礎(chǔ)由此產(chǎn)生。由于SMPLC與肺轉(zhuǎn)移癌的臨床治療及預(yù)后完全不同，確診SMPLC顯得尤為重要。目前多原發(fā)肺部惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)多參考Martini標(biāo)準(zhǔn)[6]（M-M標(biāo)準(zhǔn)）和第三版美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）指南[7]。臨床上SMPLC多表現(xiàn)為孤立的、邊緣欠光整的類圓形結(jié)節(jié)影，可伴毛刺及分葉征。轉(zhuǎn)移癌則表現(xiàn)為邊緣光滑、密度較均勻的球形陰影。近期研究表明肺轉(zhuǎn)移癌與原發(fā)癌之間存在分子異質(zhì)性，原發(fā)灶與相應(yīng)轉(zhuǎn)移灶EGFR基因突變不一致率在27%～33%之間[8]，它們之間存在不同基因表型。Eguren-Santamaria等[9]對(duì)同一患者術(shù)后切除的多發(fā)肺腫瘤用靶50-基因DNA測(cè)序，依據(jù)TP53、KRAS等指標(biāo)可提高多原發(fā)肺癌診斷的精確性。因此，對(duì)于相同癌灶組織類型的SMPLC，基因測(cè)序NGS是目前診斷SMPLC的重要手段。

隨著時(shí)代的發(fā)展，SMPLC的臨床特征也在發(fā)生改變。本研究顯示，女性發(fā)病率高于男性，男女比例為0.48∶1，與郭海法等[10]報(bào)道一致，這可能與近年來(lái)肺癌致病因素發(fā)生改變，致使女性肺癌發(fā)病率逐漸升高有關(guān)。病理分型組合中以腺癌為主，占94.92%，與郭海法等報(bào)道的95.56%占比基本一致。研究還顯示大部分患者無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移55例（93.22%）;臨床分期較早，T1b及以下者為36例（61.02%）;48例患者（81.36%）腫瘤最大徑<3 cm，和肺癌篩查技術(shù)及人們的健康意識(shí)不斷提高并獲得早期治療有關(guān)。與肺轉(zhuǎn)移癌基本無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)、遠(yuǎn)期生存率低不同，SMPLC大多為早期癌，若能盡早確診并及時(shí)手術(shù)治療可以有較好的預(yù)后。病灶分布為右肺上葉出現(xiàn)的頻率最高42個(gè)（33.33%），其次為右下葉33個(gè)（26.19%），與郭海法等報(bào)道數(shù)據(jù)相近。為SMPLC的盡早臨床診斷進(jìn)一步提供了科學(xué)依據(jù)。

關(guān)于SMPLC的治療，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者多選擇以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療[8，11]。本研究手術(shù)方式首選電視輔助胸腔鏡 （VATS）肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)或亞肺葉切除術(shù)。手術(shù)原則在最大限度保留肺功能的前提下盡量切除病灶。優(yōu)先切除分期較晚病灶及對(duì)預(yù)后影響較大病變，再處理其他病變。晚期及手術(shù)禁忌的患者可選擇放療、化療、分子靶向治療、射頻消融等。本研究患者術(shù)中無(wú)開(kāi)胸，無(wú)手術(shù)死亡病例，截止病例收集終止時(shí)間，18例患者隨訪滿3年，存活16例，生存率為88.89%，與張琦等人[11]報(bào)道的三年生存率92.3%相近。國(guó)內(nèi)學(xué)者[12]報(bào)道，經(jīng)手術(shù)治療的164例同時(shí)性多原發(fā)肺癌術(shù)后的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為72.6%和61.0%，肺轉(zhuǎn)移癌和多原發(fā)肺癌患者的PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，早發(fā)現(xiàn)早診治SMPLC可以有較好的臨床預(yù)后。本研究所有病例經(jīng)過(guò)手術(shù)后，部分在術(shù)后按診治方案進(jìn)行輔助化療，恢復(fù)均良好，對(duì)于遠(yuǎn)期生存率有待于進(jìn)一步隨訪觀察。

總之，SMPLC作為肺癌的一種特殊類型，以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療仍是當(dāng)前最佳的選擇，需要更大樣本進(jìn)一步隨訪研究證實(shí)。

參?考?文?獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-11-09?修回日期：2019-11-23）

（編輯：梁明佩）