梁曉冬，田 歆，鄧 婕，葉瑞賢，陳慧姮，薛如君，梁景耀，張錫寶

白色萎縮，又名青斑樣血管病變、透明性節(jié)段性血管炎，是一種好發(fā)于小腿、踝部和足背的慢性、復(fù)發(fā)性血管閉塞性疾病，以紅斑、紫癜、疼痛性潰瘍，愈合后遺留象牙白色瘢痕、毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素沉著為特征[1]。臨床上白色萎縮并不少見(jiàn)，為了解其臨床及組織病理特征，本文回顧性分析了廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所2013 年5 月—2017年12 月診治的26 例白色萎縮患者臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例與方法

1.1 病例資料

所有被統(tǒng)計(jì)者均為廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所2013 年5 月—2017 年12 月確診為白色萎縮的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)、體征、皮損組織病理檢查結(jié)果符合白色萎縮診斷[1,2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全者；②有嚴(yán)重肝、腎功能損害者，孕期或哺乳期婦女；③組織病理診斷不明確者；④依從性差者。

1.2 方法

按照年份依次記錄患者的性別、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、既往史、既往診斷、檢查結(jié)果等，組織病理重新閱片，并記錄每例患者組織病理改變特征。通過(guò)電話或復(fù)診方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，了解治療效果及復(fù)發(fā)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 表建立數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)計(jì)臨床和組織病理資料。應(yīng)用SPSS20.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。定量資料的描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組間顯著差異分析采用Wilcoxon 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

26例白色萎縮患者中女15例，男11例，比例約1.36∶1；年齡14～81 歲，平均（29.96±18.71）歲；發(fā)病年齡9～81 歲，平均（27.19±19.39）歲；病程1 周～20年，平均（2.87±4.10）年。不同性別平均年齡、平均發(fā)病年齡、平均病程每?jī)山M間統(tǒng)計(jì)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。就診例數(shù)在夏季最多（6～8 月，42.31%），其次為秋季（9～11 月，30.77%）、春季（3～5月，19.23%）、冬季（12 月～次年2 月，7.69%）。既往左下肢靜脈栓塞史、痛風(fēng)史1 例；高血壓病、下肢靜脈栓塞史1 例；足部外傷史3 例，包括刺傷1 例、踢傷2 例。對(duì)阿司匹林過(guò)敏1 例。親屬有類似癥狀1 例。

2.2 臨床表現(xiàn)（圖1）

患者皮損多位于小腿及其遠(yuǎn)端部位，其中皮損位于單側(cè)下肢6 例，雙側(cè)下肢20 例。雙側(cè)中小腿、腳踝和足背10 例；小腿腳踝3 例；足背3 例；小腿2 例；腳踝足背2 例。早期所有患者均出現(xiàn)紅斑、紫癜、瘀斑，在此基礎(chǔ)上發(fā)生疼痛、大小不一的潰瘍（25 例），部分患者還出現(xiàn)水皰（4 例）、輕中度水腫（8 例）、皮溫升高（5例）。潰瘍愈合后出現(xiàn)紫黑色、黃褐色色素沉著（26 例），點(diǎn)狀、星狀或不規(guī)則白色萎縮，肉眼毛細(xì)血管擴(kuò)張（8 例）（圖1）。有明顯夏重冬輕發(fā)作規(guī)律6 例。

2.3 皮損組織病理改變

26 例患者均在我所行皮損組織病理檢查，組織病理學(xué)示：表皮增生（主要為棘細(xì)胞層不規(guī)則增生、肥厚）13 例（50.5%），局灶表皮壞死6 例（23.1%），表皮部分缺失4 例（15.4%），表皮萎縮2 例（7.7%）。真皮內(nèi)血管周?chē)F血黃素沉積6 例（23.1%），真皮內(nèi)見(jiàn)血管壁纖維蛋白樣壞死22 例（84.6%），透明血栓23 例（88.5%），血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、管壁增厚4 例（15.4%），少量或大量紅細(xì)胞外滲16 例（61.6%），毛細(xì)血管增生擴(kuò)張，血管周?chē)倭炕虼罅苛馨图?xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)核塵11 例（42.3%），膠原增生7 例（26.9%）。組織病理表現(xiàn)為早期、急性期、晚期各為4 例、19 例、3 例（15.4%、73.1%、11.6%）（圖2）。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

圖1 白色萎縮患者小腿及足部皮損臨床表現(xiàn)

圖2 白色萎縮患者皮損組織病理（HE染色）

對(duì)26 患者進(jìn)行一系列相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常11 例（42.3%），包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高6 例，血小板計(jì)數(shù)升高3 例，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)并血紅蛋白濃度升高1 例，紅細(xì)胞沉降率升高2 例（7.7%）；C 反應(yīng)蛋白升高4 例（15.4%）；尿常規(guī)異常6 例（23.1%），包括尿蛋白陽(yáng)性2 例，尿白細(xì)胞異常4 例；凝血時(shí)間、風(fēng)濕因子檢查正常；肝、腎功能檢查：尿酸升高3 例（11.6%）；抗核抗體譜陽(yáng)性、抗心磷脂抗體陽(yáng)性各1 例（各占3.9%）；免疫球蛋白及補(bǔ)體檢查異常2 例（7.7%），包括C3 并IgE 升高、IgG 并C4 升高各1 例（各占3.9%）。5 例患者皮損部位真菌及細(xì)菌培養(yǎng)，見(jiàn)銅綠假單胞菌混合金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)1 例（20.0%）。5 例行雙下肢動(dòng)靜脈超聲檢查，發(fā)現(xiàn)血管病變2例（40.0%）。

2.5 誤診

26 例患者中，6 例曾被診斷為變應(yīng)性血管炎（23.1%）、3 例過(guò)敏性紫癜或紫癜樣皮?。?1.6%）、1 例淤積性皮炎（3.8%）、1 例麻風(fēng)（3.8%）。

2.6 治療與隨訪

除1 例患者藥物過(guò)敏外，上述患者均予以阿司匹林100 mg、雙嘧達(dá)莫 50 mg、維生素C 0.2 g 每日3 次口服。16 例（61.5%）口服醋酸潑尼松5～30 mg/d。6 例（23.1%）系統(tǒng)給予羅紅霉素、阿奇霉素等抗炎治療，1 例（3.8%）服用華法林抗凝。除系統(tǒng)治療外，根據(jù)患者皮損表現(xiàn)予雷弗努爾、硼酸溶液濕敷創(chuàng)面，夫西地酸軟膏、多磺酸黏多糖軟膏外涂，He-Ne 激光或紅藍(lán)光照射治療。大部分患者疼痛逐漸減輕，8～12 周明顯緩解，12 周左右潰瘍基本愈合。隨訪跟蹤發(fā)現(xiàn)，18 例（69.2%）愈合后無(wú)復(fù)發(fā)，維持期5 個(gè)月～3 年；5 例（19.2%）病情仍反復(fù)發(fā)作，3 例（11.6%）已失訪。

3 討論

白色萎縮是一種慢性、復(fù)發(fā)性、疼痛性累及遠(yuǎn)端下肢的罕見(jiàn)皮膚病，于1929 年首次被Milian 等[3]描述，人群患病率約1/10 萬(wàn)，平均發(fā)病年齡為45 歲，男女比例約為1:3[4]。初起病一般表現(xiàn)為雙小腿、踝部、足背對(duì)稱性出現(xiàn)紅斑、紫癜、斑疹，部分為結(jié)節(jié)、水皰，繼而在其基礎(chǔ)上發(fā)生尖銳性疼痛、潰瘍、滲液、結(jié)痂，上述表現(xiàn)難以治愈且反復(fù)發(fā)作，夏重冬輕，長(zhǎng)期復(fù)發(fā)遺留象牙白色或黃白色萎縮性瘢痕，呈星狀、點(diǎn)狀或不規(guī)則形，伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素沉著[5]。

目前白色萎縮病因尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為與血液的高凝狀態(tài)、蛋白C 蛋白S 功能缺失、高同型半胱氨酸血癥、Leiden V 因子、凝血酶原基因突變、3 型粘滯性血小板綜合征、血漿纖溶酶原激活物抑制因子增高等有關(guān)[6-8]。白色萎縮是一種純粹的缺血、閉塞性皮膚病變，因此常無(wú)其余系統(tǒng)癥狀的發(fā)生，類似表現(xiàn)可見(jiàn)于某些自身免疫性疾病，如硬皮病或全身性紅斑狼瘡及腫瘤等，但發(fā)生機(jī)制和本質(zhì)不同[9]。目前認(rèn)為，直接引起血栓形成的3 個(gè)主要因素是：內(nèi)皮損傷或改變、血流障礙和血液因子紊亂，從而導(dǎo)致高凝狀態(tài)，血管梗死[10]。血栓形成源于內(nèi)皮細(xì)胞纖維蛋白溶酶原缺陷、血小板功能障礙或纖維蛋白形成增強(qiáng)。纖維蛋白沉積、低組織灌注、循環(huán)不暢、溫度變化導(dǎo)致傷口難以愈合，增強(qiáng)微生物感染幾率，最終惡性循環(huán)、進(jìn)一步發(fā)展成水腫和血栓形成[11]。

白色萎縮是長(zhǎng)期血管病變的結(jié)果，因此隨疾病發(fā)展階段不同呈現(xiàn)不同的組織病理改變。從筆者統(tǒng)計(jì)的患者組織病理檢查顯示，早期真皮上部血管周?chē)邢∈枇馨图?xì)胞浸潤(rùn)，血管壁內(nèi)纖維蛋白沉積，靜脈管腔可見(jiàn)纖維蛋白血栓；發(fā)展期淺深層血管周?chē)械让芏攘馨图?xì)胞浸潤(rùn)，真皮上部靜脈壁見(jiàn)纖維蛋白、管腔血栓閉塞、紅細(xì)胞外滲、真皮乳頭水腫；終末期真皮上部稀疏淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、硬化，大量毛細(xì)血管擴(kuò)張，表皮萎縮。中性粒細(xì)胞常在壞死潰瘍情況下出現(xiàn)，通常是次要表現(xiàn)。該病必須行皮損組織病理檢查，個(gè)別患者皮損表現(xiàn)特殊需進(jìn)行多次或多點(diǎn)的取材，要求應(yīng)包括潰瘍基底與邊緣的皮損，以提高臨床組織病理檢出效率。白色萎縮皮膚鏡下特征與組織病理特征相關(guān)，中央象牙白色區(qū)域?qū)?yīng)于血管炎性潰瘍愈合后的真皮纖維化處；網(wǎng)狀色素斑對(duì)應(yīng)于表皮基底細(xì)胞色素沉著、真皮乳頭內(nèi)黑素增加；線型或球型血管對(duì)應(yīng)上層真皮毛細(xì)血管擴(kuò)張和增生[12]。直接免疫熒光檢查顯示血管壁可見(jiàn)均勻或顆粒狀免疫復(fù)合物、纖維蛋白和補(bǔ)體沉積，主要由C3 和IgM 組成，這也是與其他疾病免疫復(fù)合物沉積區(qū)別的特征。最初，白色萎縮被認(rèn)為是血管炎，缺血-血栓性改變是由于原發(fā)性炎癥過(guò)程引起的。然而目前，許多學(xué)者認(rèn)為其起初病理生理機(jī)制是由真皮內(nèi)中、小口徑血管血栓形成引起，而繼發(fā)后期皮損的炎癥反應(yīng)[13]。血管炎屬于異質(zhì)性的臨床疾病，其特征是在任何大小的動(dòng)靜脈管壁和任何器官中炎癥發(fā)展過(guò)程，在皮膚病中非常常見(jiàn)。另一方面，血管病變指的是某些原因引起的血管和毛細(xì)血管非炎癥性病變[14]?？傊?，白色萎縮為非炎癥性的纖維蛋白樣血管病變，區(qū)別于變應(yīng)性血管炎等原發(fā)性炎癥，繼發(fā)性炎癥往往輕微，在較多臨床報(bào)告上也極易被誤診[15-18]，所以盡早行組織病理檢查顯得尤為重要。

白色萎縮可分為特發(fā)性和繼發(fā)性，一般根據(jù)確切的病史、典型發(fā)病過(guò)程、疼痛癥狀以及皮損組織病理檢查進(jìn)行診斷。另一方面，實(shí)驗(yàn)室檢查不但可確定相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，且可排除其他診斷[2]。臨床上部分患者只表現(xiàn)部分的上述癥狀，但對(duì)其早期診斷的一個(gè)重要標(biāo)志是相應(yīng)部位發(fā)生潰瘍前，燒灼、尖銳疼痛的出現(xiàn)，這種訊號(hào)是非常重要的，因?yàn)樵谶@一階段，皮膚缺血狀態(tài)未成熟，瘢痕形成仍可預(yù)防[9]。有研究表明，皮膚血管炎分類復(fù)雜，臨床表現(xiàn)各異，當(dāng)臨床診斷和組織病理診斷不一致時(shí)，應(yīng)當(dāng)以典型臨床特征或特異性組織病理表現(xiàn)作為診斷依據(jù)[19]。鑒別診斷包括白細(xì)胞碎裂血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、抗磷脂綜合征、高同型半胱氨酸血癥、自身免疫性疾病、壞疽性膿皮病、人工性皮炎、慢性粒細(xì)胞性白血病等[20]。

白色萎縮的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，主要基于現(xiàn)有的病例報(bào)告、系列研究和專家經(jīng)驗(yàn)等，治療旨在解除疼痛、預(yù)防萎縮性瘢痕的形成。迄今為止，白色萎縮的治療主要有抗凝劑、抗血小板藥、糖皮質(zhì)激素、溶栓劑、靜脈注射用免疫球蛋白、抗炎藥、維生素、高壓氧、紫外線光療等[21]。抗凝劑如華法林是最常用的單一療法，大部分患者對(duì)此反應(yīng)良好，但由于對(duì)維生素K 依賴性因子的影響需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（維持2～3），以防出血風(fēng)險(xiǎn)[22]。利伐沙班作為新興的直接X(jué) 因子抑制劑，一方面被報(bào)道適用于無(wú)明顯凝血功能障礙患者[23,24]，另一方面發(fā)現(xiàn)其長(zhǎng)期維持治療可有效預(yù)防白色萎縮的復(fù)發(fā)[25]。促性腺激素抑制劑如達(dá)那唑也較常用，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)與脂蛋白a 水平升高相關(guān)的白色萎縮患者，達(dá)那唑不僅可減緩疼痛、促進(jìn)傷口愈合，且可降低脂蛋白a 水平[26]。抗血小板藥物通過(guò)血管舒張以及抑制環(huán)氧合酶而預(yù)防血栓形成發(fā)揮其作用[27]。對(duì)于傳統(tǒng)治療無(wú)效的患者可應(yīng)用高壓氧治療，研究已證明高濃度純氧能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶物質(zhì)，傷口部位成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和新生血管的增殖，增加炎性細(xì)胞殺菌能力，增加紅細(xì)胞活性，減少組織水腫以及保存細(xì)胞內(nèi)能量的作用，促進(jìn)傷口愈合[28,29]。此外，還有些對(duì)癥支持治療，包括止痛、使用彈力襪、抬高患肢、戒煙等措施。

本研究中大部分患者均有相似的臨床特征和典型的組織病理變現(xiàn)，但初始誤診率仍較高，占42.31%（11/26）。阿司匹林、雙嘧達(dá)莫對(duì)大多數(shù)患者有較好效果，并可作穩(wěn)定病期的維持選擇，在潰瘍急性期，聯(lián)合阿奇霉素或羅紅霉素、潑尼松可使急性期潰瘍疼痛較快得到控制，對(duì)于有明顯季節(jié)性發(fā)作加重患者而言，按時(shí)復(fù)診和藥物維持，減少?gòu)?fù)發(fā)頻率、降低癥狀嚴(yán)重程度、提高生活質(zhì)量顯得尤為重要。69.23%（18/26）患者經(jīng)治療后獲得緩解或痊愈，但仍有部分患者療效不佳或反復(fù)發(fā)作，病情未得到較好的控制。在臨床工作中，仍需提高對(duì)白色萎縮的鑒別診斷，不斷摸索最佳的治療方案，提高診療效果。