鄭 蕊，趙 晨，陳詩琪，張曉雨，商洪才＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 北京 100700；2.香港浸會大學中醫(yī)藥學院 香港 999077）

中藥注射劑是指中藥材經(jīng)提取、純化制成的專供注入人體的溶液、乳狀液及臨用前配成溶液的無菌粉末或濃縮液的無菌制劑[1]。相較于中藥傳統(tǒng)劑型，中藥注射劑有起效迅速，生物利用度高等優(yōu)勢[2]。但自2006年以來，多起中藥注射劑安全性事件的發(fā)生大大加深大眾對中藥注射劑使用的疑慮。國家食藥監(jiān)總局指出2018年的工作重點會是中藥注射劑的再評價，再評價工作已迫在眉睫。但再評價要達到的目的是什么？再評價需要怎樣的研究？目前尚無定論。筆者團隊現(xiàn)嘗試進行分析，認為目前中藥注射劑應滿足合理、合法應用，精確循證的研究是促進合理、合法的策略與路徑。

1 中藥注射劑發(fā)展史

上世紀40年代，中藥注射劑發(fā)展以柴胡注射液的研制成功為開端。在70年代，進入一個全面快速發(fā)展時期，進入臨床使用的品種達700余種。隨著改革開放的發(fā)展，審批標準提高，中藥注射劑發(fā)展進入緩滯期。進入90年代，中藥粉針劑-雙黃連粉針劑誕生為突破，中藥注射劑再次迎來研究熱潮。到2015年，中藥注射劑總產(chǎn)業(yè)已達到877.06億市場規(guī)模***，現(xiàn)行的《2017版醫(yī)保藥物目錄》包含45種中藥注射劑****。其中艾迪注射液，參附注射液等在治療腫瘤、危急重癥方面有不俗表現(xiàn)。中藥注射劑已然成為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中不可缺少的一部分。

2 困境及原因分析

中藥注射劑經(jīng)過半個多世紀的發(fā)展，到近幾年質(zhì)疑不斷*****，造成這種局面的原因大致可分為兩大類（圖1），使用環(huán)節(jié)不合理（合理用藥意識），藥品說明書對臨床用藥指導不足（合法用藥意識），但問題的核心是缺少精確、循證的研究。

圖1 中藥注射劑臨床應用的現(xiàn)狀及分析

2.1 應用環(huán)節(jié)不合理（合理用藥意識）

2.1.1 聯(lián)合用藥混亂

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中講“雜合以治”，治療疾病要不同的方法一起，發(fā)揮最大的功效。聯(lián)合用藥來應對復雜的疾病的思維模式并沒有問題?，F(xiàn)有的混亂現(xiàn)象主要是：

缺少充分精確、循證的研究探討溶媒穩(wěn)定性影響。溶媒作為特殊而又必須的聯(lián)合用藥，現(xiàn)在的研究還是十分粗放，多為關注有無沉淀等表象變化。某中藥注射液與5%葡萄糖稀釋后產(chǎn)生的不溶性微粒較多，也有報道稱0.9%生理鹽水產(chǎn)生的不溶性微粒多[3]。但目前這兩個溶媒都出現(xiàn)在說明書上，且沒有證據(jù)提示說明兩種溶媒區(qū)別。

缺乏基于實際需求的精確、循證研究，導致盲目的聯(lián)合應用。2015年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告統(tǒng)計，聯(lián)合用藥占所有注射劑不良反應發(fā)生率的43.4%，是嚴重不良反應發(fā)生率的56.5%。有文獻報道，一位冠心病患者在使用丹紅注射液時，聯(lián)合用藥竟達83種之多[4]。杜婧[4]采用關聯(lián)分析的方法研究2070例冠心病患者使用丹紅注射液時的聯(lián)合用藥情況，其中有92.95%的患者同時服用阿司匹林口服劑。同時有病例報告稱[5]，一位77歲冠心病患者聯(lián)用阿司匹林與丹紅注射液，出現(xiàn)了眼球結膜出血加重的情況。但兩藥何種情況可以聯(lián)用，聯(lián)用是否有意義，尚沒有循證的研究報道。

2.1.2 臨床定位不精確

缺少精確的證據(jù)去指導中、西醫(yī)臨床實踐。中藥說明書標注功能主治時一般分兩部分：中醫(yī)功效，疾病名稱。使用者就會有疑惑，注射劑是按照證候給藥還是按照疾?。恐兴幾⑸鋭┢鹪从谥嗅t(yī)理論，中藥有自己獨特的藥物偏性理論，臨床應用需符合辨證論治。然而，部分西醫(yī)醫(yī)師遵循有西醫(yī)診斷標準，難以理解中藥的理論內(nèi)涵，可能會導致誤用。例如清開靈注射液應用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，這種違背中醫(yī)辨證原則的用藥增加了不良事件發(fā)生的可能性[6]。目前在證候、疾病間缺少精確的連接。這需要在說明書的設置上，多考慮西醫(yī)思維。說明書精確到疾病的某一個證候階段，并對這一階段的臨床表現(xiàn)進行詳細描述，應該更能被西醫(yī)理解應用。

2.2 說明書對臨床用藥指導不足（合法用藥意識）

2.2.1 說明書內(nèi)容欠缺

藥品說明書是指導臨床合法用藥的基礎，具有法律效力[7]。大部分中藥注射劑精確、循證研究不充分，體現(xiàn)在說明書上，就是作為必須選項的藥物相互作用，多是以“尚不明確”標示。在這種情況下，臨床醫(yī)生就會由于缺少詳細的指導而疑惑，更嚴重的是對中藥注射劑的使用禁忌、不良反應等不了解，出現(xiàn)勿用而不自知。

2.2.2 超說明書情況普遍

出現(xiàn)超說明書用藥，主要是由于藥品說明書更新滯后或本身內(nèi)容不規(guī)范，特殊人群的藥物安全性信息不足等[8]。我們以“中藥注射劑”、“超說明書用藥”為關鍵詞檢索中國知網(wǎng)，發(fā)現(xiàn)文獻多有對各醫(yī)院中藥注射劑的超說明書用藥情況分析，其中也不乏大型知名三甲醫(yī)院[9,10]。超說明書用藥可增加用藥風險，把患者置于本可以避免的危險境地[11]。其根本是說明書制定時，沒有精確、循證的證據(jù)支持或者沒有及時參考更新。

3.2.3 問題核心原因分析

上述問題的核心是缺乏精確、循證的研究支持。目前作為證據(jù)最高級別的系統(tǒng)評價，針對中藥注射劑，多存在原始研究的合成方法、發(fā)表偏倚判定及利益沖突說明等方面等問題[12]。使系統(tǒng)評價的結果存在較大偏倚。大量臨床研究是未經(jīng)過嚴謹設計，單中心，且樣本量少，不足以得到有力的臨床療效、安全性證據(jù)[13]。在機制研究方面，中藥注射劑成分復雜，具體的作用機制研究尚不深入。這一系列的原因導致中藥注射劑臨床適應癥定位不精確，具體的使用操作不精確，藥物可否聯(lián)用不精確。

精確是指中藥注射劑做到臨床定位清晰、具體，有所為，有所不為，同時機制清晰，靶點明確。由于缺乏精確、循證的研究，修改說明書沒有證據(jù)可用，在臨床實踐需要指導時，仍缺乏明確具體的指導意見。中藥注射劑的循證研究應追求證據(jù)成鏈，拿出高質(zhì)量臨床證據(jù)，也要在機制研究方面有所支撐。明確臨床定位，在最合適的時機，用恰當?shù)乃幬镞M行干預。

3 應對策略

政府主導，推動多學科團隊全力協(xié)作、以構建醫(yī)療機構-研究者-企業(yè)協(xié)作平臺，開展精確循證、研究為應對策略。從政府角度講，鼓勵中藥注射劑研發(fā)專利保護，建立藥品淘汰機制，促使企業(yè)研發(fā)投入。相關部門根據(jù)需求，出臺相應的指導，如《中藥注射劑臨床使用基本原則》，《國家藥品監(jiān)督管理局關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告（2018年第66號）》等。從企業(yè)角度講，積極尋求合作，開展中藥注射劑有效性、安全性的系統(tǒng)研究，做到中藥注射劑的作用特點精確化，用中西醫(yī)均可理解、接受的證據(jù)來完善說明書。研究者應遵循循證理念，做好頂層設計，使臨床證據(jù)與實驗室機制研究相結合，實現(xiàn)中藥注射劑的整體評價[14]。醫(yī)療機構加強合理、合法用藥的意識，注意臨床規(guī)范操作，同時臨床的現(xiàn)實需求及時轉化為循證研究的科學問題。多方協(xié)作，共同開展精確、循證研究促進合理、合法用藥（圖2）。

4 應對路徑

針對中藥注射劑的精確、循證研究需要醫(yī)療機構-研究者-企業(yè)協(xié)同聯(lián)盟為平臺，多方合作，彌補上市前研究時間偏短、機制認識不全面、禁忌癥觀察不足等局限，推動臨床合理、合法應用。在具體實施路徑上，主要做到以下幾點：

4.1 精確臨床定位

臨床精確定位需要研究者根據(jù)循證理念，做好頂層設計，進行大型、嚴謹?shù)碾S機對照試驗驗證?，F(xiàn)在極少中藥注射劑能明確回答以下幾個問題：所治療的是某個疾病、某個中醫(yī)證候還是某種病原菌感染？該藥適用于疾病的哪個發(fā)展階段？該藥所適用的具體人群是哪些[16]？中藥注射劑的一大優(yōu)勢就是長期臨床使用經(jīng)驗及豐富的臨床資料。藥物的有效性、安全性及臨床定位需在上市后，充分利用資源，不斷完善效應、作用人群特點，做到精確臨床定位[15]。產(chǎn)生精確的證據(jù)，才利于說明書的修改及臨床實踐問題的解決。

在精確的過程，注意規(guī)范研究設計，參考國際標準如SPIRIT 2013等[17]。在報告方面，用規(guī)范的形式與世界對話，參考CONSORT工作組中藥復方臨床研究報告規(guī)范[18]等，彌補中藥注射劑臨床研究存在研究結果報告不規(guī)范等缺陷[19]。最后進行高質(zhì)量的系統(tǒng)評價研究，減少偏倚，提高證據(jù)等級，促進臨床合理、合法用藥。

圖2 以政府主導，構建醫(yī)療機構-研究者-企業(yè)協(xié)同聯(lián)盟平臺為策略

4.2 完善藥品不良反應監(jiān)測體系

近日，國家藥品監(jiān)督管理局就藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜，進行了公告。強調(diào)企業(yè)是藥品上市許可持有人是藥品安全責任的主體，要求設立專門機構，配備專職人員直接報告、收集不良反應信息。注意構建多證據(jù)源：國家藥品不良反應監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)、安全性監(jiān)測登記注冊研究、相關病例分析、數(shù)據(jù)挖掘技術進行風險識別。要求定期全面評價藥品的安全性，識別藥品潛在風險，研究風險發(fā)生機制和原因，企業(yè)主動開展上市后研究，持續(xù)評估藥品的風險與獲益。這不僅是對療效保證，更是法規(guī)的要求、也是對企業(yè)、對醫(yī)護人員的保護。

4.3 評估用藥風險

對于風險進行預估、管理。系統(tǒng)生物學與基礎實驗驗證相結合，確定不良反應發(fā)生機制及制定相應策略。美國疾病預防與控制中心現(xiàn)利用TOPKAT等多個軟件進行藥物毒性預測提高研究效率[20]。現(xiàn)在已有多種方法評估、預測中藥不良反應、中西藥聯(lián)用風險：多種中藥靶點數(shù)據(jù)庫，如HIT數(shù)據(jù)庫[21]，TCMSP數(shù)據(jù)庫等[22]；利用配體和蛋白反對接算法等一系列算法，判斷小分子物質(zhì)能否與蛋白質(zhì)分子對接；藥物不良反應層級分類系統(tǒng)靶點庫（ADReCS-Target）分級系統(tǒng)的構建及其藥毒性蛋白數(shù)據(jù)庫的構建[23]。對于中藥注射劑不良反應分析，可利用系統(tǒng)生物學，總結藥物相互作用的方式，進行風險早期評估。

基礎研究驗證深入機制。臨床安全性評價、計算機預測只是評價現(xiàn)象或是提示我們機制的可能性。中藥注射劑成分相對復雜，雖然有代謝相關研究，也是以單成分為主[24]。成分之間如何發(fā)揮協(xié)同作用，成分與機體如何作用，都需要進一步的基礎研究解釋。為此，可鼓勵構建企業(yè)國家重點實驗室，如“創(chuàng)新天然藥物與中藥注射劑國家重點實驗室”，充分整合資源，也增強企業(yè)對產(chǎn)品的把握度。

4.4 實踐精確、循證研究

精確、循證研究實踐主體是醫(yī)療機構。醫(yī)療機構需要承擔起中藥注射劑安全使用的直接責任。醫(yī)療機構也是臨床問題最早的發(fā)現(xiàn)者，積極與研究者、企業(yè)溝通，盡快進行問題到證據(jù)的轉化。配合精確、循證研究的開展，安排說明書學習等，規(guī)范臨床操作，避免超說明書用藥。注意聯(lián)合用藥問題，如果說明書沒有提及相應的相互作用問題，至少要有聯(lián)用的必要、有精確、循證的證據(jù)支持，同時注意輸液間隔、沖管等細節(jié)。

5 總結

進行中藥注射劑上市后再評價是挑戰(zhàn)，也是機遇。在政策上給予引導及規(guī)范，醫(yī)療機構-研究者-企業(yè)協(xié)同創(chuàng)新搭建平臺，如中藥注射劑產(chǎn)學研聯(lián)盟以大學為依托，聯(lián)合醫(yī)療機構及制藥企業(yè)，以研究、評價、規(guī)范、引導、建議為主要職責的產(chǎn)學研交流平臺。遵循循證的理念方法開展研究來發(fā)掘藥物特性、不斷完善藥品說明書，促進臨床的合法、合理用藥。從而推進祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥在新時代的創(chuàng)新發(fā)展，為保護人類生命健康事業(yè)做貢獻。