莊金滿(mǎn)，盧婉婷，黃玉秀，胡志堅(jiān)，林征，何斐

0 引言

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著女性健康，其發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]。目前早期宮頸癌的治療以根治性子宮切除術(shù)為主，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，早期宮頸癌的轉(zhuǎn)移率較低，所以較少聯(lián)合淋巴結(jié)切除術(shù)[2-3]。在實(shí)踐中，對(duì)于早期宮頸癌實(shí)施根治性子宮切除聯(lián)合淋巴結(jié)切除治療仍存在爭(zhēng)議[4-5]。雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未列入2009版國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（FIGO）分期標(biāo)準(zhǔn)，但是其仍是宮頸癌擴(kuò)散的主要方式[6-7]，其中盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與宮頸癌死亡率相關(guān)[8]。目前對(duì)于只行根治性子宮切除而未行淋巴結(jié)清掃的早期宮頸癌患者，臨床上尚缺乏對(duì)其淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移的綜合判斷指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)患者是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的治療。因此，發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素，建立有效使用的預(yù)測(cè)模型，可以幫助臨床醫(yī)師識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，實(shí)行進(jìn)一步治療。

列線圖能夠整合更多的臨床病理參數(shù)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測(cè)，是一種代替復(fù)雜數(shù)學(xué)公式的計(jì)算圖表，可將回歸分析的結(jié)果以直觀的圖形化形式呈現(xiàn)，其廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域，對(duì)于個(gè)體化、精確的預(yù)測(cè)預(yù)后有著重要意義[9-11]。本研究納入432例早期宮頸癌患者，通過(guò)Logistic回歸分析法和列線圖模型評(píng)價(jià)早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2009年9月—2017年3月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科行子宮切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)并經(jīng)病理組織學(xué)確診的432例早期（2009版FIGO分期為ⅠA～ⅡB期）宮頸癌患者的一般資料以及術(shù)后的臨床病理因素，包括：年齡、絕經(jīng)情況、流產(chǎn)情況、宮頸糜爛情況、病理類(lèi)型、分化程度、腫瘤大小、宮旁浸潤(rùn)情況、淋巴血管浸潤(rùn)情況、手術(shù)方式等。將病理類(lèi)型中除鱗癌外的類(lèi)型稱(chēng)為非鱗癌，包括腺癌、小細(xì)胞癌等；將分化程度的低分化稱(chēng)為分化差，其余類(lèi)型稱(chēng)為分化良好，包括中分化、高分化、高-中分化、中-低分化等。排除其他部位轉(zhuǎn)移癌、術(shù)中未行淋巴結(jié)切除、因良性病變行子宮切除后再行補(bǔ)充手術(shù)的宮頸癌患者?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)，且本研究已通過(guò)福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，兩組間例數(shù)（構(gòu)成比）的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析。運(yùn)用單因素和多因素Logistic回歸分析確定早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，計(jì)算比值比（odds ratio,OR）及其95%可信區(qū)間（95%confidence interval, 95%CI），并建立列線圖模型。用一致性系數(shù)（consistency index, C-index）評(píng)估該模型預(yù)測(cè)性能，用校準(zhǔn)曲線判斷其預(yù)測(cè)符合度。C-index值的范圍為0.5～1.0，其中C-index值等于0.5時(shí)，表示模型完全沒(méi)有預(yù)測(cè)能力；C-index值為0.5～0.7時(shí)，表示模型具有較低準(zhǔn)確度；C-index值為＞0.70～0.9時(shí)，表示模型具有較高準(zhǔn)確度; C-index值為＞0.9時(shí)，表示模型具有高準(zhǔn)確度。校準(zhǔn)曲線是預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)和患者真實(shí)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的圖像比較，預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)越接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線，則模型的符合度越好。所有數(shù)據(jù)采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，列線圖用R軟件進(jìn)行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

納入的432例早期宮頸癌患者，平均年齡為48（25～74）歲，其中Ⅰ期患者320例，Ⅱ期患者112例，Ⅰ期患者有47例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅱ期患者有37例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，共有84例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，陽(yáng)性率19.4%（84/432）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組無(wú)宮頸糜爛、腫瘤最大徑＞3 cm、宮旁浸潤(rùn)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)的發(fā)生率均高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組，見(jiàn)表1。

2.2 Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示：無(wú)宮頸糜爛、腫瘤最大徑＞3cm、宮旁浸潤(rùn)、淋巴血管間質(zhì)浸潤(rùn)是影響早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

以單因素篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：腫瘤最大徑＞3 cm、宮旁浸潤(rùn)、淋巴血管間質(zhì)浸潤(rùn)是早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR分別為1.98（95%CI： 1.17～3.34）、2.64（95%CI： 1.28～5.44）、4.77（95%CI： 2.60～8.75）。

2.3 列線圖模型的建立和評(píng)估

根據(jù)多因素Logistic回歸分析篩選出的變量（腫瘤最大徑、宮旁浸潤(rùn)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)）建立預(yù)測(cè)早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線模型，其中淋巴血管間隙浸潤(rùn)所占的分值最高，說(shuō)明其對(duì)早期宮頸癌術(shù)后患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)比較重要，見(jiàn)圖1。預(yù)后指標(biāo)對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加得出總分，通過(guò)總分得出對(duì)應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率。例如一個(gè)患者腫瘤最大徑＞3 cm且有淋巴血管間隙浸潤(rùn)，該患者對(duì)應(yīng)的腫瘤最大徑＞3 cm的分?jǐn)?shù)為42.5，淋巴血管間隙浸潤(rùn)的分?jǐn)?shù)為100，所以總分為42.5+100=142.5，總分?jǐn)?shù)142.5對(duì)應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)值為49.25%。

表1 早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移組的情況比較(n(%))Table1 Comparison of general data of early-stage cervical cancer patients between lymph node metastasis and nonlymph node metastasis groups (n(%))

該模型在經(jīng)過(guò)400次Bootstrap自抽樣內(nèi)部驗(yàn)證[12]后，其C-index值為0.687，提示通過(guò)此列線圖所得預(yù)測(cè)與實(shí)際觀察的一致性符合標(biāo)準(zhǔn)，列線圖具有符合標(biāo)準(zhǔn)的分辨率。校準(zhǔn)曲線見(jiàn)圖2，預(yù)測(cè)值與真實(shí)值之間符合度的平均絕對(duì)誤差為0.025，預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)接近于實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)，符合度好。

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，宮頸癌每年新增病例53萬(wàn)，約25萬(wàn)女性因?qū)m頸癌死亡，其中發(fā)展中國(guó)家占80%[13]。在2018版的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南上指出影響早期宮頸癌的高危因素主要是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，宮頸癌在早期就可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為10%～30%，對(duì)宮頸癌的治療及預(yù)后有極大的影響[14-17]。因此，判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移可為早期宮頸癌患者提供更好的治療方案以改善其預(yù)后。

表2 早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素和多因素的Logistic回歸分析Table2 Univariate and multiple Logistic regression analysis of patents with early-stage cervical cancer

臨床上與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的病理因素中，腫瘤最大直徑、宮旁浸潤(rùn)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)是當(dāng)前報(bào)道較一致的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑越大，其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)越大，OR范圍為1.073～4.286[18-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大徑＞3 cm發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是腫瘤最大徑≤3 cm的1.98倍（95%CI： 1.17～3.34），即腫瘤最大直徑越大發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大，與上述研究一致。有文獻(xiàn)報(bào)道宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與宮旁浸潤(rùn)和淋巴血管間隙浸潤(rùn)存在一定的相關(guān)性，其OR值分別為1.966～36.808[22-23]、2.592～14.674[22,24]。本研究也證實(shí)了上述研究結(jié)果，宮旁浸潤(rùn)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的OR為2.64（95%CI： 1.28～5.44），淋巴血管間隙浸潤(rùn)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的OR為4.77（95%CI：2.60～8.75）。

圖1 預(yù)測(cè)宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖Figure1 A nomogram to predict lymph node metastasis of early-stage cervical cancer

圖2 預(yù)測(cè)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖模型的校準(zhǔn)曲線Figure2 Calibration curves of a nomogram to predict lymph node metastasis of early-stage cervical cancer

本研究尚存在一些不足之處：（1）本列線圖模型目前只經(jīng)過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證，仍需進(jìn)行外部驗(yàn)證。（2）本研究應(yīng)用的是回顧性數(shù)據(jù)，難免會(huì)受到固有資料的影響。

綜上所述，對(duì)于有腫瘤最大徑＞3 cm、宮旁浸潤(rùn)和淋巴血管間隙浸潤(rùn)的高?；颊?，臨床上要引起高度關(guān)注，其有可能同時(shí)存在或發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。構(gòu)建的列線圖可以成為判斷只行根治性子宮切除而未行淋巴結(jié)清掃的早期宮頸癌患者是否行進(jìn)一步治療的參考依據(jù)。