任玉琳，張麗，佟仲生

0 引言

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，Perou等根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）及HER2等不同的分子特征將乳腺癌分為不同的亞型[1]，這些亞型有著不同的生物學(xué)特性及治療策略。其中15%～20%的乳腺癌患者存在HER2基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)[2]，有研究表明HER2陽(yáng)性乳腺癌患者具有惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等特點(diǎn)[3]。2005年圣加化國(guó)際乳腺癌會(huì)議（St.Gallen）國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)將HER2陽(yáng)性列為乳腺癌重要危險(xiǎn)預(yù)后因素[4]。

ER和（或）PR陽(yáng)性者為HR陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中有50%同時(shí)也為HR陽(yáng)性[5]。與HER2基因過(guò)表達(dá)者預(yù)后相對(duì)較差不同，HR陽(yáng)性（HR+）同時(shí)HER2陽(yáng)性（HER2+）者預(yù)后相對(duì)較好?；虮磉_(dá)譜研究表明HR+/HER2+與HR-/HER2+是兩種不同亞型[1]，HR-/HER2+多高表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、HER2和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子型受體（fibroblast growth factor 4receptor, FGFR4）等酪氨酸激酶受體，而HR+/HER2+多表達(dá)GATA3、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia2,Bcl2）以及雌激素受體α1基因（estrogen receptorα1 gene, ESR1）等Luminal亞群基因。國(guó)外有研究表明，與HR-/HER2+相比，HR+/HER2+組織學(xué)分級(jí)較低，多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，較少發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好[6]。新輔助臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，不同HR狀態(tài)的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助抗HER2靶向治療療效不同，HR陰性患者有更高的病理緩解率（pathologic complete response, pCR）[7-8]；而不同HR狀態(tài)在解救抗HER2靶向治療療效上是否存在差異目前還不明確，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于不同HR狀態(tài)的HER2陽(yáng)性乳腺癌生物學(xué)特性差異研究較少。本研究通過(guò)對(duì)237例HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，旨在探討不同HR狀態(tài)下的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2011年1月—2016年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的237名HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者相關(guān)資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：HER2免疫組織化學(xué)染色+++或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization,FISH）陽(yáng)性的乳腺癌患者，女性原發(fā)單側(cè)乳腺癌，經(jīng)B型超聲、CT、MRI、放射性核素掃描、PET/CT或病理活檢證實(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移，臨床病理和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：HER2陰性患者、男性乳腺癌、原發(fā)性雙乳癌、合并其他惡性腫瘤、臨床病理或隨訪資料不完整者。

1.2 定義及觀察指標(biāo)

采用免疫組織化學(xué)法對(duì)雌激素受體和孕激素受體進(jìn)行檢測(cè)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例≥1%定義為陽(yáng)性 。采用美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）和美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（College of American Pathologists, CAP）指南推薦的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)HER2進(jìn)行評(píng)價(jià)，HER2免疫組織化學(xué)染色0分或（+）判定為陰性 ；（+++）判定為陽(yáng)性；染色結(jié)果為（++）采用FISH進(jìn)行驗(yàn)證，F(xiàn)ISH結(jié)果陽(yáng)性判定為陽(yáng)性，反之則判定為陰性。采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer）2010年制定的第7版TNM分期對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行臨床分期。采用2000年制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。本研究中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移定義為出現(xiàn)肝、肺、腦、胸膜轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為出現(xiàn)同側(cè)或?qū)?cè)鎖骨上、下淋巴結(jié)，縱隔淋巴結(jié)，腹腔淋巴結(jié)。

本研究根據(jù)HR狀態(tài)將HER2陽(yáng)性乳腺癌患者分為HR+/HER2+組和HR-/HER2+組。ER和（或）PR陽(yáng)性歸為HR+/HER2+組，ER和PR陰性歸為HR-/HER2+組。

1.3 隨訪

通過(guò)門(mén)診、住院檢查或電話詢問(wèn)的方法進(jìn)行隨訪，隨訪日期截至2018年5月1日。預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,PFS）和轉(zhuǎn)移后總生存時(shí)間（metastases-overall survival, M-OS），PFS定義為從首次復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移之日起至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。M-OS定義為從首次復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移之日起至任何原因所致死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用百分比進(jìn)行臨床資料的描述，組間分類(lèi)變量的比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HER2陽(yáng)性患者的臨床病理特征

本研究共納入了237名HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，59.5%的患者確診乳腺癌時(shí)的年齡≤50歲，81.9%的患者病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，T1～2期者占71.3%，48.5%為組織學(xué)Ⅱ級(jí)，Ki-67指數(shù)＞20%者占57.8%。除32名初診Ⅳ期的患者外其余患者均進(jìn)行了改良根治術(shù)或根治術(shù)，接受了術(shù)后輔助化療者占81%，HR陽(yáng)性患者中62.6%的患者接受了輔助內(nèi)分泌治療，19.2%的患者接受了輔助抗HER2靶向治療。94.5%的患者在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后接受了解救化療。

2.2 HR+/HER2+與HR-/HER2+患者臨床病理特征比較

全組患者中，HR+/HER2+占48.5%（115例），其中ER+/PR+的患者占69.6%（80例）、ER+/PR-患者占20.9%（24例）、ER-/PR+患者占9.6%（11例）；HR-/HER2+占51.5%（122例）。HR+/HER2+組中，58.3%的患者確診乳腺癌時(shí)為絕經(jīng)前狀態(tài)，47.8%的患者臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期，T分期為T(mén)1～2者占80.0%，未發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占31.3%。HR-/HER2+組中，40.2%的患者確診乳腺癌時(shí)為絕經(jīng)前狀態(tài)，27.1%的患者臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期，T分期為T(mén)1～2者占63.1%，未發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占13.1%。兩組間上述差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在病理類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)、Ki67指數(shù)上兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征

2.3.1 首發(fā)轉(zhuǎn)移部位特征 HR+/HER2+組中位DFS為21（0～115）月，首發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)多發(fā)者占51.3%（59例），局部復(fù)發(fā)者占49.6%（57例），發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者占56.5%（65例）；HR-/HER2+組中位DFS為15（0～136）月，首發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)多發(fā)者占54.1%（66例），局部復(fù)發(fā)者占41.8%（51例），發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者占68.0%（83例） 。與HR-/HER2+組相比，HR+/HER2+更多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（分別為48.7%和32.0%,P=0.010），在肝、肺、腦的轉(zhuǎn)移上兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2、圖1。

2.3.2 總體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征 HR+/HER2+組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者占54.8%（63例），肺轉(zhuǎn)移者占37.4%（43例），肝轉(zhuǎn)移者占43.5%（50例），腦轉(zhuǎn)移者占15.7%（38例）；HR-/HER2+組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者占41.8%（51例），肺轉(zhuǎn)移者占51.6%（63例），肝轉(zhuǎn)移者占43.4%（53例），腦轉(zhuǎn)移者占16.4%（20例），見(jiàn)圖2；與HR-/HER2+組相比，HR+/HER2+更多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（P=0.046），較少發(fā)生肺轉(zhuǎn)移（P=0.027）；在肝、腦的轉(zhuǎn)移上兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

圖1 不同HR狀態(tài)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌首發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位比例Figure1 Percentage of first distant metastasis sites in advanced HER2-positive breast cancer patients with different HR status

圖2 不同HR狀態(tài)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌總體轉(zhuǎn)移部位比例Figure2 Percentage of first and subsequent distant metastasis sites based on different HR status in advanced HER2-positive breast cancer patients

2.4 HR狀態(tài)與曲妥珠單抗治療療效關(guān)系

對(duì)112名接受解救曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者治療療效進(jìn)行比較，HR+/HER2+組達(dá)到PR者占60.0%（36例），HR-/HER2+組為67.3%（35例），兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.423）。HR+/HER2+組中位PFS為19（6～57）月，中位M-OS為41（6～80）月；HR-/HER2+組中位PFS為12（5～61）月，中位M-OS為35（5～61）月，兩組間PFS及M-OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.259,P=0.303），見(jiàn)圖3。

本研究中ER陽(yáng)性定義為ER陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例≥1%，而將ER陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例采取不同截?cái)嘀担ń財(cái)嘀担?0%組與≥10%組；＜20%與≥20%組等），對(duì)這部分患者的療效進(jìn)行進(jìn)一步比較結(jié)果顯示，隨著選取的截?cái)嘀翟黾?，ER陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例≥截?cái)嘀档幕颊哌_(dá)到PR的比例逐漸降低，見(jiàn)圖4，當(dāng)截?cái)嘀等　?0%時(shí)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表1 HR+/HER2+與HR-/HER2+晚期乳腺癌患者臨床病理特征比較Table1 Comparison of clinicopathological characteristics between HR+/HER2+ group and HR- /HER2+group

表2 HR+/HER2+與HR-/HER2+晚期乳腺癌患者首發(fā)轉(zhuǎn)移部位特征比較Table2 Comparison of first recurrent/metastatic sites between HR+/HER2+ group and HR-/HER2+ group

2.5 生存分析

全組患者轉(zhuǎn)移后中位隨訪時(shí)間49（5～122）月。HR+/HER2+組中位PFS 20（6～95）月，中位M-OS 34（5～102）月，1年、3年、5年M-OS分別為97.3%、48.6%、32.4%；HR-/HER2+組中位PFS 14（5～62）月，中位M-OS為29（3～70）月，1年、3年、5年M-OS分別為88.0%、36.6%、24.6%；兩組間PFS及M-OS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011,P=0.022），見(jiàn)圖5。

在115名HR+/HER+晚期乳腺癌患者中，29.6%（34例）的患者接受了解救曲妥珠聯(lián)合內(nèi)分泌治療，13.0%（15例）的患者接受了單內(nèi)分泌治療，接受解救曲妥珠聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者與接受單內(nèi)分泌治療的患者中位M-OS分別為44（13～80）月、31（11～58）月，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039），見(jiàn)圖6。

表3 HR+/HER2+與HR-/HER2+晚期乳腺癌患者總體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位特征比較Table3 Comparison of overall recurrent/metastatic sites characteristics between HR+/HER2+ group and HR-/HER2+ group

3 討論

原癌基因HER2定位于17q12，是EGFR家族成員之一，其編碼的跨膜糖蛋白具有酪氨酸激酶活性，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和生長(zhǎng)上具有重要作用[9]；HER2基因過(guò)度表達(dá)可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞持續(xù)增殖，惡性度增高。HER2和ER介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多個(gè)環(huán)節(jié)相互交叉，互相影響，雌激素與ER結(jié)合激活ER后通過(guò)基因組學(xué)作用促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄從而上調(diào)HER2的表達(dá)，通過(guò)非基因組學(xué)作用促進(jìn)HER2磷酸化從而激活HER2；反之，HER2通過(guò)自身二聚化被激活后也會(huì)促進(jìn)ER及ER共激活因子的磷酸化從而激活ER信號(hào)通路[10]。

國(guó)外研究結(jié)果顯示HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中HR+/HER2+者占41.0%～62%[11-13]，本研究中HR+/HER2+者占48.5%，HR-/HER2+者占51.5%，與上述結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示HR-/HER2+與HR+/HER2+組T3～T4期患者分別為22.9%和10.4%、Ⅲ期患者分別為49.2%和33.0%、發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者分別為70.5%和57.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？傮w而言，HR陽(yáng)性的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者生物學(xué)行為更好，與前期研究結(jié)果相符。

圖3 接受解救曲妥珠單抗聯(lián)合化療的HR+/HER2+與HR-/HER2+組乳腺癌患者PFS及M-OS比較Figure3 Comparison of PFS and M-OS between HR+/HER2+ group and HR-/HER2+ group treated with palliative trastuzumab plus chemotherapy

表4 不同ER狀態(tài)HER2+晚期乳腺癌解救曲妥珠聯(lián)合化療治療療效比較Table4 Comparison of response to palliative trastuzumab with chemotherapy in advanced HER2-positive breast cancer patients with different ER status

圖4 接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的不同ER陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例患者間達(dá)PR的比例比較Figure4 Comparison of PR proportion among patients with different proportions of estrogen receptor positive cells and treated with palliative trastuzumab plus chemotherapy

HER2陽(yáng)性乳腺癌患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[14-16]；然而當(dāng)考慮到HR狀態(tài)時(shí)HER2+乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式發(fā)生了變化，HR+/HER2+者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[12-13]，HR-/HER2+者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[13]。本研究結(jié)果顯示，HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者發(fā)生骨、肺、肝、腦轉(zhuǎn)移者分別占48.1%、44.7%、43.5%、16.0%；無(wú)論是首發(fā)轉(zhuǎn)移部位還是總體轉(zhuǎn)移部位，HR+/HER2+組都更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（P＜0.05），與上述結(jié)果一致；而在腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生上，HR-/HER2+組雖然多于HR+/HR2+組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為16.4%和15.7%，P=0.876），推測(cè)導(dǎo)致上述結(jié)果的原因?yàn)椋海?）輔助抗HER2靶向治療改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的自然病程，使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式發(fā)生變化；（2）東西方人種遺傳因素差異；（3）本研究中腦轉(zhuǎn)移患者樣本量較小，使差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義未顯示出來(lái)。

既往研究顯示，HR陽(yáng)性乳腺癌患者中靶向抗HR的內(nèi)分泌治療療效在HER2+患者中較HER2-患者差[17-18]，目前較為明確的機(jī)制之一為ER與HER2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間的雙向交叉對(duì)話所致。HER2+晚期乳腺癌首選抗HER2為基礎(chǔ)的治療，那么HR狀態(tài)會(huì)影響抗HER2治療療效嗎？在新輔助抗HER2臨床試驗(yàn)中，抗HER2治療的療效在HR+/HER2+與HR-/HER2+患者間不同，HR-/HER2+患者獲得更高的pCR[7-8]。而一項(xiàng)對(duì)805例HER2+晚期乳腺癌的回顧性研究結(jié)果顯示，在解救治療中無(wú)論是采用曲妥珠聯(lián)合化療方案還是曲妥珠單藥治療方案，HR+/HER2+與HR-/HER2+患者間臨床獲益無(wú)差異[11]，與本研究結(jié)果一致。而當(dāng)將ER陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例采取不同截?cái)嘀颠M(jìn)行療效比較時(shí)，結(jié)果顯示隨著ER陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例增加，達(dá)PR的患者比例相應(yīng)減少，當(dāng)截?cái)嘀刀ㄓ?0%時(shí)，兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）。提示HR狀態(tài)同樣影響解救曲妥珠單抗治療療效，HR陽(yáng)性細(xì)胞所占比例低者曲妥珠單抗治療療效較好。該結(jié)果與Montemurro等[19]研究結(jié)果一致。上述結(jié)果提示在對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行靶向、內(nèi)分泌、化療最優(yōu)化選擇治療時(shí)應(yīng)同時(shí)兼顧HR狀態(tài)。

不同HR狀態(tài)的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后不同，本研究中HR+/HER2+組中位M-OS 34月（范圍5～102月），HR-/HER2+組中位M-OS為29月（范圍3～70月），HR+/HER2+乳腺癌預(yù)后好于HR-/HER2+（P=0.022），與以往研究結(jié)果一致[13]。

本研究也存在一定的局限性：所有入組患者均來(lái)自單中心且為回顧性分析，可能會(huì)造成選擇偏倚，而研究的樣本量也較小，有待以后更大樣本的多中心前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步明確不同HR狀態(tài)的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌生物學(xué)特性的差異。

綜上所述，不同HR狀態(tài)的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床病理特征、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)、預(yù)后及曲妥珠治療療效均不同，在對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行細(xì)化管理時(shí)應(yīng)結(jié)合HR狀態(tài)制定個(gè)性化的隨訪和治療模式。