葉慧 余小添 楊守峰 蘇菲菲

溫州市中心醫(yī)院感染科（浙江溫州325000）

肺結(jié)核在21世紀仍是嚴重危害人類健康的重要傳染病，我國目前仍是全球30個結(jié)核高負荷國家之一［1］，同時，高血壓病亦是我國發(fā)病率較高的疾病。據(jù)相關(guān)研究報道，肺結(jié)核患者中同時合并有高血壓的比例達48.75%［2］。然而，這兩種疾病在治療用藥上存在一定的特殊性。因抗結(jié)核治療中的核心藥物之一——利福平，是一經(jīng)典的肝藥酶CYP450誘導劑，與臨床上常用的鈣離子拮抗類降壓藥物如硝苯地平、氨氯地平等合用，可使后者在人體內(nèi)加速代謝分解，減弱其降壓效果［3?4］。近年來，陳旭麗等［5］、劉超等［6］均對該類臨床現(xiàn)象進行了個案報道。但目前對利福平降低硝苯地平及氨氯地平降壓效果的對比研究較少。為了進一步對比分析利福平對硝苯地平及氨氯地平降壓效果的影響，故本研究選取浙江省溫州市中心醫(yī)院2011年5月至2017年6月期間收治的肺結(jié)核合并高血壓患者300例進行分組實驗，并探究利福平與硝苯地平和氨氯地平合用發(fā)生的相互作用及作用機制，為初治肺結(jié)核合并高血壓患者的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取肺結(jié)核合并高血壓患者300例。將平時規(guī)律服用硝苯地平的患者設(shè)為觀察組，規(guī)律服用氨氯地平的患者設(shè)為對照組，每組各150例。對照組中男80例，女70例，年齡42～69歲，平均（56.7±6.4）歲；觀察組中男86例，女64例，年齡43～69歲，平均（57.1±6.1）歲；2組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且平時血壓控制可。納入標準：（1）所有患者均符合我國衛(wèi)生部頒布的肺結(jié)核診斷標準［7］。除了CT掃描外，還進行了一系列其他實驗室檢查來輔助診斷，包括γ干擾素釋放試驗實驗，支氣管鏡，支氣管活檢標本的組織病理學檢查，普通細菌染色和抗酸桿菌鏡檢（抗酸染色），液體結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和Xpert MTB/RIF檢測。（2）所有患者均符合《2010年中國高血壓防治指南》高血壓病診斷標準［8］。排除標準：（1）排除鈣離子拮抗劑及抗結(jié)核藥物使用禁忌患者。（2）排除繼發(fā)性高血壓及合并其他并發(fā)癥患者。（3）未規(guī)律服藥或治療時間內(nèi)有調(diào)整抗結(jié)核藥物或降壓藥物者。（4）排除耐藥肺結(jié)核患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準實施，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予健康指導，觀察組患者口服硝苯地平控釋片治療，30 mg/次，1次/d；對照組患者口服苯磺酸氨氯地平片治療，5 mg/次，1次/d。2組均給予規(guī)律抗結(jié)核治療，抗結(jié)核方案：口服利福平膠囊，0.6 g/次，1次/d，異煙肼片0.3 g/d，1次/d，吡嗪酰胺膠囊，0.5 g/次，3次/d，乙胺丁醇片，0.75 g/次，1次/d。2組均給予連續(xù)治療及觀察4周。

1.3 觀察指標在抗結(jié)核治療前及治療期間監(jiān)測患者血壓，并將數(shù)據(jù)進行記錄、整理及對比分析。

1.4 統(tǒng)計學方法以SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析，用表示計量資料，用t檢驗進行比較分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

記錄及對比2組患者治療前后血壓變化，結(jié)果見表1、2。2組治療前后血壓變化差異顯著，觀察組治療前后舒張壓和收縮壓變化幅度顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者的血壓變化Tab.1 Comparison of blood pressure in both groups ±s，mmHg

表1 2組患者的血壓變化Tab.1 Comparison of blood pressure in both groups ±s，mmHg

注：與本組治療前血壓進行比較，*P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)150 150收縮壓舒張壓治療前131.2±7.5 131.0±7.6治療后154.7±7.2*143.5±8.3*t值83.1 68.7治療前69.1±6.8 68.4±6.2治療后85.0±6.9*75.2±6.6*t值53.3 49.7

表2 2組患者治療前后血壓變化幅度Tab.2 Comparison of blood pressure difference between before and after treatment ±s，mmHg

表2 2組患者治療前后血壓變化幅度Tab.2 Comparison of blood pressure difference between before and after treatment ±s，mmHg

注：與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值治療前后舒張壓變化幅度14.1±3.2#7.6±1.9 21.3＜0.05例數(shù)150 150治療前后收縮壓變化幅度22.1±3.3#12.6±2.2 29.5＜0.05

3 討論

聯(lián)合抗結(jié)核化學治療是目前控制和消滅結(jié)核病的首選治療方式。初治肺結(jié)核患者其經(jīng)典的一線抗結(jié)核治療藥物為：異煙肼（isoniazid，H）、利福平（rifampicin，R）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutanol，E）［9］，其中，利福平為主要核心藥物之一，其能快速激活如CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2A6等多種肝臟代謝酶，其中對CYP3A4的誘導作用最強，可使底物在體內(nèi)的代謝速率大大加快，進而導致血藥濃度明顯減低［3?4］。硝苯地平及氨氯地平在臨床上被廣泛的用于高血壓患者的口服藥物治療，而這兩種藥物正是經(jīng)肝臟CYP3A4代謝［3?4，10］。所以，對于肺結(jié)核合并高血壓的患者，當同時使用利福平與硝苯地平或氨氯地平時，利福平將加速硝苯地平或氨氯地平在體內(nèi)的代謝速度，降低其血藥濃度，進而減弱其降壓效果，導致血壓波動。故本研究以肺結(jié)核合并高血壓患者為研究對象，通過對比分析利福平對硝苯地平及氨氯地平降壓效果的影響，并探究利福平與硝苯地平和氨氯地平合用發(fā)生的相互作用及作用機制，為臨床用藥提供參考。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)給予HRZE方案抗結(jié)核治療后觀察組和對照組患者的血壓均有所上升，在做出利福平均能降低硝苯地平及氨氯地平的降壓效果的結(jié)論前，筆者仍需排除其他抗結(jié)核藥物對于本次實驗結(jié)果的影響。據(jù)現(xiàn)有文獻報道，乙胺丁醇是否影響 CYP 的活動尚無相關(guān)報道［3?4，6］，吡嗪酰胺對 CYP 的活動亦無明顯影響［3?4，6］。而同樣作為抗結(jié)核治療中的核心藥物——異煙肼，是肝藥酶CYP450的抑制劑，其中對CYP3A4以及CYP2C19的抑制作用尤為明顯［11］，這與利福平對肝藥酶所產(chǎn)生的誘導作用正好相反。故當異煙肼與硝苯地平或氨氯地平合用時，會增強硝苯地平或氨氯地平的降壓效果。但也有相關(guān)文獻［12］指出，利福平對肝藥酶所產(chǎn)生的誘導作用較異煙肼所產(chǎn)生的抑制作用更為顯著。因此，當利福平與異煙肼聯(lián)合抗結(jié)核治療時，對肝藥酶在總體上仍表現(xiàn)出誘導作用，與本研究中的結(jié)果保持一致，說明利福平均能降低硝苯地平及氨氯地平的降壓效果。但是，本研究中治療前后血壓變化幅度為異煙肼與利福平共同作用的結(jié)果，不能完全反映利福平影響硝苯地平及氨氯地平降壓效果的程度，亦是本研究存在的不足之處。同時，研究結(jié)果也表明，在治療相同時間時，觀察組患者血壓上升幅度高于對照組，2組間的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明利福平對硝苯地平降壓效果的影響更加顯著。這主要是因為氨氯地平不僅在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，其本身亦對CYP3A4活性具有抑制作用［3?4，10］。在與利福平聯(lián)用時，利福平激活CYP3A4所產(chǎn)生的誘導作用在一定程度受到抑制，因此，利福平對氨氯地平血藥濃度的降低作用顯著低于硝苯地平。

綜上所述，通過現(xiàn)有的各項臨床研究，已經(jīng)明確在同時使用利福平與氨氯地平或硝苯地平等二氫吡啶類鈣離子拮抗劑口服制劑時，利福平會加速該類藥物在體內(nèi)的代謝分解，降低其血藥濃度，進而減弱其降壓效果。故筆者建議臨床醫(yī)生在選用抗結(jié)核藥物及降壓藥物治療時，應(yīng)充分考慮藥物間的相互作用，盡量避免將利福平與硝苯地平或氨氯地平等二氫吡啶類鈣離子拮抗劑合用。在臨床上，因考慮到利福平為初治肺結(jié)核患者抗結(jié)核方案中的核心藥物之一，直接影響到抗結(jié)核治療效果，故建議該類肺結(jié)核合并高血壓患者，首選含利福平的抗結(jié)核方案，避開使用二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，選用其他降壓藥物控制血壓。若患者血壓不穩(wěn)定，不能避開使用氨氯地平或硝苯地平等二氫吡啶類鈣離子拮抗劑時，可以選用其他抗結(jié)核藥物代替利福平，如左氧氟沙星、莫西沙星等喹諾酮類藥物或阿米卡星、鏈霉素等氨基糖苷類藥物。如果兩類藥物合用無法避免，在硝苯地平和氨氯地平兩者之間，根據(jù)本研究結(jié)果，建議優(yōu)先選用氨氯地平，慎用硝苯地平，并根據(jù)患者的實際血壓水平，合理調(diào)整降壓藥物的使用劑量。

此外，近年來，亦有不少相關(guān)文獻報道，除鈣離子拮抗劑外，其他類降壓藥物如利尿劑中的吲達帕胺、血管緊張素受體阻滯劑中的纈沙坦亦主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，與利福平合用，也會降低其降壓效果［3?4］。而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）如卡托普利和賴諾普利因其本身是活性藥物，在體內(nèi)不經(jīng)代謝直接發(fā)揮降壓作用，以原型經(jīng)腎臟排出，故理論上，與利福平合用，ACEI類藥物的降壓效果無明顯變化［3?4］。在今后，筆者仍需要收集更多的臨床數(shù)據(jù)，對比分析利福平對各類降壓藥物降壓效果的影響，為臨床醫(yī)生合理用藥提供更多依據(jù)。