林文珊 周添標(biāo)

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（廣東汕頭 515041）

近年來腎臟替代治療的相關(guān)研究受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）治療的優(yōu)勢(shì)在于花費(fèi)低、對(duì)殘余腎功能的保護(hù)［1］、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小等［2］。但隨著PD治療的進(jìn)行，患者腹膜出現(xiàn)腹膜間皮細(xì)胞（peritoneal mesothelial cells，PMCs）缺失、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（epithelial mesenchymal transdifferentiation，EMT）等表現(xiàn)，引起腹膜超濾功能進(jìn)行性喪失，導(dǎo)致患者終止PD治療。

1 腹膜纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)

腹膜纖維化（peritoneal fibrosis，PF）與硬化之間無明顯界限［3］，ZHOU等［4］提出了從生化標(biāo)志物、組織病理及腹膜功能三方面來確立PF診斷。他建議使用參與PF過程的CA125、IL?6等生化標(biāo)志物用作PF早期診斷及預(yù)后評(píng)估；病理活檢可作為診斷PF的金標(biāo)準(zhǔn)：其病理特點(diǎn)主要為PD治療后腹膜出現(xiàn)間皮層消失、間皮下致密區(qū)增厚、血管透明樣變和血管生成。此外，采取縱向腹膜功能研究可幫助診斷PF，包括追蹤測(cè)定腹膜超濾量是否喪失、葡萄糖等小溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力是否增加等。

2 PF發(fā)生發(fā)展機(jī)制

2.1 致PF的因素及相關(guān)機(jī)制

2.1.1 非生理性腹透液傳統(tǒng)腹透液中高級(jí)糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）、葡萄糖降解產(chǎn)物（glucose degradation products，GDPs）、高濃度葡萄糖、低PH值和高滲透壓等非生理性因素長(zhǎng)期作用于腹膜，抑制了PMCs增殖活性和引起間皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（mesothelial mesenchymal transdifferentiation，MMT）［5］。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)相同糖負(fù)荷下，與使用生物不相容腹透液相比，應(yīng)用低非生物相容透析液后PF程度輕于前者［6］。高糖本身可直接誘導(dǎo)促纖維化因子表達(dá)增多［7］和抗纖維化因子表達(dá)減少［8］，另外，透析液的熱殺菌作用和活性氧的刺激也可使葡萄糖代謝產(chǎn)生GDPs和AGEs，后者可激活A(yù)GE受體，引起血管細(xì)胞粘附分子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（trans?forming growth factor?β1，TGF?β1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等過表達(dá)，導(dǎo)致炎細(xì)胞聚集以及腹膜新血管生成等一系列促PF反應(yīng)［9］。

2.1.2 氧化應(yīng)激常規(guī)腹透液可產(chǎn)生ROS，可導(dǎo)致腹膜高轉(zhuǎn)運(yùn)、腹膜增厚、血管生成等情況［10］。作為機(jī)體維護(hù)自身平衡和自我保護(hù)的機(jī)制，細(xì)胞自噬可降低機(jī)體ROS和炎癥因子水平，當(dāng)機(jī)體平衡失調(diào)時(shí)可引起高活性物質(zhì)蓄積、脂質(zhì)過氧化和DNA損傷，導(dǎo)致間皮細(xì)胞凋亡、炎癥分子增加，促進(jìn)纖維化的發(fā)生［11-12］。

2.1.3 低氧由于腹膜長(zhǎng)期經(jīng)受著腹透液的非生理刺激，腹膜組織處于缺氧環(huán)境中，低氧誘導(dǎo)因子α1（hypoxia in?ducible factorα1，HIF?α1）的表達(dá)增多。楊軍等［13］發(fā)現(xiàn)在PD患者中，HIF?α1表達(dá)與PD齡長(zhǎng)短、TGF?β1及VEGF水平正相關(guān)，這說明細(xì)胞缺氧是介導(dǎo)PF進(jìn)展和腹膜超濾衰竭機(jī)制之一。

2.1.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin?angiotensin?aldosterone system，RAAS）醛固酮不僅可通過介導(dǎo)ERK激活從而誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，還能通過p38 MAPK通路誘導(dǎo)PMCs發(fā)生EMT［14］。前腎素結(jié)合其受體后通過MAPK途徑介導(dǎo)TGF?β1的表達(dá)［15］，后者被PMCs識(shí)別后，進(jìn)而又促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)酸性細(xì)胞器運(yùn)輸、分泌纖維連接蛋白和可溶性前腎素受體，即TGF?β1正反饋促進(jìn)前腎素與受體結(jié)合，導(dǎo)致TGF?β1過表達(dá)，誘導(dǎo)纖維化的發(fā)生［16］。

2.1.5 腹膜炎癥細(xì)菌、真菌等生物感染所致的腹膜炎及非生理性腹透液和尿毒癥本身的毒性作用引起的長(zhǎng)期微炎癥狀態(tài)，皆是腹膜纖維化的重要促成因素。LI等［17］用巨噬細(xì)胞清除劑將實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞清除后再使用腹透液，發(fā)現(xiàn)該組腹膜形態(tài)學(xué)能保持相對(duì)穩(wěn)定，α?SMA表達(dá)明顯降低，E?cadherin表達(dá)明顯增加，而注入M1和M2巨噬細(xì)胞后再使用腹透液發(fā)現(xiàn)，與M2巨噬細(xì)胞組和無巨噬細(xì)胞對(duì)照組相比，M1組表現(xiàn)組織損傷和ECM沉積最嚴(yán)重，腹膜超濾功能下降最明顯，這說明M1型巨噬細(xì)胞在促纖維化方面更為重要。KITTERER等［18］用實(shí)時(shí)定量熒光PCR分別測(cè)定了非尿毒癥患者、未進(jìn)行腹膜透析的尿毒癥患者（pPD）以及已進(jìn)行腹膜透析的尿毒癥患者的NFAT5 mRNA、CCL2 mRNA，并用免疫熒光法測(cè)定檢測(cè)NFAT 5、CCL2、NF?κB p50、NF?κB p65和CD 68的蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者NFAT5 mRNA水平較非尿毒癥對(duì)照組升高，而進(jìn)行PD治療與否并未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。該研究結(jié)果提示與健康對(duì)照者相比，pPD具有誘導(dǎo)NFAT5表達(dá)增加的趨勢(shì)，并可能通過NF?κB上調(diào)PD患者腹膜CCL2的表達(dá)，促進(jìn)CD68+單核-巨噬細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)。

2.2 細(xì)胞水平的改變及相關(guān)機(jī)制

2.2.1 EMTEMT是指上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為間質(zhì)細(xì)胞，發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)堆積的過程。在PF的發(fā)生發(fā)展中，TGF?β1是EMT的核心誘導(dǎo)因子，具有介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)生成和沉積、誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)等作用［19］。

2.2.2 TGF?β1/Smads依賴通道TGF?β1與TGF?β1 Ⅱ類受體（TβRⅡ）結(jié)合使后者發(fā)生構(gòu)象改變而被TβRⅠ識(shí)別，三者共同形成的TβRⅡ?TGF?β1?TβRⅠ復(fù)合物激活下游分子Smad蛋白［20］——磷酸化的受體激活型（R?Smads）與共同通路型（Co?Smads）結(jié)合，促進(jìn)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；而抑制型（I?Smads）則競(jìng)爭(zhēng)性抑制R?Smads與TβRⅠ結(jié)合，負(fù)性作用于TGF?β1/Smads通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程［21］。有研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)敲除Smad3基因的小鼠僅有少量細(xì)胞外基質(zhì)沉積且未見Smad2/3表達(dá)，而敲除Smad2基因的小鼠表現(xiàn)出比對(duì)照組更明顯的腹膜厚度增加、大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積以及TGF?β1的高表達(dá)［22］。該實(shí)驗(yàn)證明了Smad3在促進(jìn)PF發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)也證明了Smad2與Smad3在促PF機(jī)制中作用完全不同。在趙華等［21］的實(shí)驗(yàn)研究中，不僅TGF?β1、p?Smad2/3在應(yīng)用葡萄糖氯己定構(gòu)建的大鼠PF模型中表達(dá)水平升高，Smad7的表達(dá)也增多；給予褪黑素治療后大鼠PF的程度減輕，此時(shí)測(cè)得Smad7表達(dá)水平下降，考慮Smad7與TGF?β1/Smad通路或存在反饋機(jī)制。

2.2.3 TGF?β1/Smads非依賴通道MAPK通道為Smad非依賴通道的重要內(nèi)容，包括磷脂酰肌醇-3激酶（PI3k）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERKs）和Akt等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［23］。分別在不同時(shí)間點(diǎn)往TGF?β1處理后的大鼠晶狀體上皮中加入等量體外神經(jīng)生長(zhǎng)因子抑制劑UO126，ERK 1/2激活所引起的EMT雖被有效阻斷，但阻斷ERK 1/2信號(hào)僅能在TGF?β1誘導(dǎo)EMT的起始階段中起作用，而不能逆轉(zhuǎn)EMT的發(fā)展［24］。彭翔等［25］在體外構(gòu)建TGF?β1誘導(dǎo)小鼠 PMCs轉(zhuǎn)分化模型時(shí)發(fā)現(xiàn)Akt磷酸化水平增加，且與TGF?β1劑量相關(guān)；而在使用PI3K/Akt抑制劑后，TGF?β1引起的EMT相關(guān)蛋白和基因的改變得到明顯逆轉(zhuǎn)，這證明了PI3K/Akt信號(hào)參與EMT的發(fā)生。

ZHU等［26］發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)的成分Jagged?1、Notch?1以及Notch的下游靶點(diǎn)HES?1 mRNA水平在大鼠TGF?β1誘導(dǎo)的PF模型中均明顯升高，提示Notch途徑可能是TGF?β1的下游通路。

有研究發(fā)現(xiàn)HSP47可促進(jìn)膠原蛋白、α?SMA的表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，參與促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的PF發(fā)展［27］。YANG等［28］用AGEs建立小鼠EMT模型，對(duì)比分析了轉(zhuǎn)染HSP 70?cDNA基因和用siRNA沉默HSP 70基因表達(dá)后的EMT改變情況，發(fā)現(xiàn)HSP 70過表達(dá)不僅可抑制TGF?β/smads通路還可抑制細(xì)胞外高活性物質(zhì)產(chǎn)生和p?ERK的表達(dá)，改善AGEs誘導(dǎo)的EMT程度，而HSP70的低表達(dá)則促進(jìn)了EMT的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGF?β1也可通過TLR?4依賴通道介導(dǎo)淋巴管生成，發(fā)揮致PF的作用［29-30］。

2.2.4 腹膜間質(zhì)細(xì)胞缺失腹膜組織病理顯示，非生理相容性透析液引起的PF伴有PMCs脫落、缺失［11］。曹東維等［31］進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)通過比較PMCs傳代數(shù)量、檢測(cè)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期情況以及測(cè)量端粒長(zhǎng)度等細(xì)胞衰老相關(guān)特征性改變，發(fā)現(xiàn)透析液可誘導(dǎo)PMCs發(fā)生早衰。KSIAZEK等［32］發(fā)現(xiàn)PMCs早衰時(shí)線粒體膜電位降低和活性氧增加，DNA雙鏈斷裂標(biāo)志物γ?H2AX焦點(diǎn)過表達(dá)，端粒長(zhǎng)度未發(fā)生改變而端粒酶活性降低，說明氧化應(yīng)激使PMCs基因組非端粒區(qū)域的DNA雙鏈斷裂損傷加速細(xì)胞衰老發(fā)生。此外，氧化應(yīng)激還可造成線粒體損傷、凋亡因子釋放，引起細(xì)胞凋亡［33］。SHIN等［34］發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)腹膜間質(zhì)細(xì)胞具有雙重反應(yīng)：阻斷抑或提前誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生均能改善TGF?β1誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡情況。這說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激實(shí)為細(xì)胞的一種適應(yīng)性反應(yīng)，而當(dāng)應(yīng)激強(qiáng)度超出細(xì)胞能承受的適應(yīng)時(shí)，EMT發(fā)生和PMCs凋亡將不可避免。

2.3 基因調(diào)控

表觀遺傳是研究不涉及堿基對(duì)序列改變而具有穩(wěn)定傳遞特性的遺傳信息變化的一門學(xué)科。最近的研究表明，纖維化過程也受表觀遺傳機(jī)制的調(diào)節(jié)，如肝臟纖維化疾病與DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA（non?coding RNA，ncRNA）等的表達(dá)水平關(guān)系密切［35］。

2.3.1 微小RNA（microRNA，miRNA）miRNAs為ncRNA中的一類，可在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)mRNA進(jìn)行調(diào)控，從而影響細(xì)胞形態(tài)和功能。近年來許多研究均證實(shí)了miRNAs參與了PD相關(guān)性腹膜纖維化，可分為促纖維化miRNAs如miR?NA?15b、miRNA?21等，以及抗纖維化 miRNAs如 miR?NA200c、miRNA29b、miRNA?30a等［36，38］。MA 等［37］分別檢測(cè)腹透患者透析流出液中、miRNA?21抑制劑轉(zhuǎn)染PMCs和小鼠PF模型中腹膜的miRNA?21以及纖維化相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miRNA?21促進(jìn)PF的進(jìn)展。CHE等［39］證明了mRNA轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子區(qū)域的Carg盒可為血清應(yīng)答因子（SRF）作用靶點(diǎn)，后者的激活能促進(jìn)PMCs中含Carg盒的miRNA?199 a/214基因簇的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)E?cadherin和Claudin?2的表達(dá)，促進(jìn)PMCs發(fā)生EMT。

2.3.2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non?coding RNA，lncRNA）LIU等［40］測(cè)定了正常腹膜與PDF誘導(dǎo)PF的小鼠模型腹膜232個(gè)lncRNA、154個(gè)mRNA以及15個(gè)miRNA的表達(dá)。與正常腹膜相比，纖維化腹膜各類lncRNAs、mRNAs、miRNAs均有高表達(dá)或低表達(dá)的情況；信號(hào)通路分析提示PF與JAK?STAT、MAPK等信號(hào)通路有密切關(guān)系；基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析揭示了lncRNA、mRNA、miRNA的多種關(guān)系，如lncRNA與mRNA相關(guān)、mRNA與miRNA相關(guān)。此外還發(fā)現(xiàn)了lncRNAs和miRNAs可以共同調(diào)節(jié)一個(gè)mRNA。該研究不僅綜合分析了小鼠PF模型和正常對(duì)照組的lncRNA、mRNA和miRNA的差異性表達(dá)，還探索了表觀遺傳參與PF的相關(guān)信號(hào)通路，以及l(fā)ncRNA、mRNA和miRNA三者作用關(guān)系，但對(duì)這些基因差異表達(dá)的研究仍需進(jìn)一步深入并加以詮釋其具體機(jī)制。

2.3.3 DNA甲基化/去甲基化KIM等［41］發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）誘導(dǎo)的RASAL1高甲基化降低了大鼠RASAL 1蛋白的表達(dá)水平，腹膜TGF?β1表達(dá)升高，腹膜間皮基質(zhì)層厚度明顯增加；而給予DNMT抑制劑5?氮雜胞苷干預(yù)則可改善PF程度。研究發(fā)現(xiàn)，一些miRNAs可抑制DNMT的轉(zhuǎn)錄，如miRNA?29是DNMT?3a和DNMT?3b的直接調(diào)節(jié)劑等，導(dǎo)致蛋白質(zhì)編碼基因的去甲基化和轉(zhuǎn)錄激活，從而促進(jìn)了基因的表達(dá)，另一方面DNMTs在調(diào)控某些miRNA表達(dá)方面也起著關(guān)鍵作用［42］。

2.3.4 組蛋白乙?；?去乙酰化YANG等［43］進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高糖誘導(dǎo)EMT時(shí)，PMCs組蛋白H3組分發(fā)生乙?；磻?yīng)，而組蛋白乙?；福╤istone acetyltransaferase，HAT）抑制劑C646能通過阻斷TGF?β1/Smad3信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)EMT。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）可分為4類，其中傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，Ⅰ類（HDAC1/2/3/8）和Ⅱ類（HDAC4/5/6/7/9/10）與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)，最近研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ類和Ⅱ類HDAC也與PF相關(guān)。IO等［44］在大鼠PF模型中發(fā)現(xiàn)Ⅰ類HDAC拮抗劑SAHA可抑制Smad通道和相關(guān)促纖維化因子如CTGF mRNA的表達(dá)，上調(diào)組蛋白乙?；郊翱估w維化因子如BMP?7 mRNA的表達(dá)，并發(fā)揮抗炎和抗血管生成作用，從而發(fā)揮抗PF作用。而XU等［45］在小鼠PF模型中應(yīng)用HDAC6的特異性拮抗劑tubastatin A或HDAC6 siRNA也可減少STAT 3和NF?κB p65的磷酸化水平升高、表皮生長(zhǎng)因子受體的過表達(dá)等促纖維化活動(dòng)，改善巨噬細(xì)胞向損傷腹膜的浸潤(rùn)，減輕PF反應(yīng)。

2.3.5 組蛋白甲基化/去甲基化MAEDA等［46］使用組蛋白H3賴氨酸9（H3K9）甲基轉(zhuǎn)移酶G9a的抑制劑可減低流出液中TGF?β1的水平和流出液中PMCs數(shù)量，改善膠原蓄積及單核細(xì)胞浸潤(rùn)情況。這說明H3K9甲基化為PF的機(jī)制之一。

3 PF治療進(jìn)展

3.1 大體水平

3.1.1 改變傳統(tǒng)腹透液成分CUENCA等［47］在尿毒癥小鼠模型中使用低GDP的碳酸氫鈉/乳酸緩沖透析液，觀察到CD4+、IL?17+細(xì)胞數(shù)量較少，PF和血管生成被抑制，這表明中性PH值、低糖降解產(chǎn)物的腹透液更有利于腹膜完整性的保存。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［48］中發(fā)現(xiàn)艾考糊精進(jìn)行PD治療時(shí)能有效改善腹膜超濾功能損傷，減輕液體超負(fù)荷，但同時(shí)也有發(fā)生無菌性炎癥的可能。氨基酸型腹透液能更好地維持PMCs的生理功能，但同時(shí)也可能會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂［49］，如含有L?精氨酸的氨基酸透析液可誘導(dǎo)間皮生成NO從而引起相關(guān)血管效應(yīng)等［50］。

氨基胍能消除GDPs、減少AGEs生成，并抑制一氧化氮的促血管生成作用，其在PF治療作用在大鼠模型中得到證明［51］。吡哆胺也被證明能減少大鼠模型AGEs蓄積，改善腹膜功能和結(jié)構(gòu)［52］。

KIHM等［53］在尿毒癥大鼠PD模型中，應(yīng)用苯磷硫胺處理后，大鼠腎臟和腹膜AGE及RAGE的表達(dá)降低，腎小球和腎小管間質(zhì)損傷減少，腹膜運(yùn)輸特性有明顯的改善，這提示苯磷硫胺具有保護(hù)PD和尿毒癥大鼠殘腎和腹膜功能的作用。

3.1.2 抗炎及免疫調(diào)節(jié)故調(diào)節(jié)免疫手段的應(yīng)用在PF治療上也備受關(guān)注。塞來昔布在腹膜超濾衰竭大鼠模型中的應(yīng)用能明顯降低前列腺素E2水平、抑制血管和淋巴管生成、改善腹膜間皮形態(tài)學(xué)和腹膜超濾功能異常［54］。PMCs受腹透液影響可產(chǎn)生損傷相關(guān)模式分子，后者被TLR識(shí)別并介導(dǎo)無菌炎癥。RABY等［55］發(fā)現(xiàn)采用TLR抑制劑可溶性TLR 2或敲除TLR 2/4基因等措施均可抑制促炎因子和促纖維化因子的釋放，這表明TLR?DAMPs或?yàn)橹委烶F的潛在靶點(diǎn)。嗎替麥考酚酯可緩解腹膜炎癥狀態(tài)、減少新血管生成，還可抑制基質(zhì)合成，促進(jìn)基質(zhì)降解，防止細(xì)胞外基質(zhì)收縮硬化，發(fā)揮抗纖維化作用［56］。

3.1.3 其他針對(duì)致纖維化大體水平上的治療據(jù)報(bào)道，低分子肝素或可通過抑制HIF?1α、VEGF、TGF?β1從而改善腹膜功能［57］。WAKABAYASHI等［58］發(fā)現(xiàn)予大鼠口服抗氧化劑蝦青素能抑制PF的發(fā)展，甚至可預(yù)防腹膜損傷，其機(jī)制是蝦青素通過抑制炎癥和氧化過程從而發(fā)揮抗血管生成及降低腹膜TGF?β1、Snail mRNA和α?SMA的表達(dá)的作用。應(yīng)用ACEI/ARB可降低促纖維因子TGF?β1和PAI?1等的表達(dá)［59］，減少腹膜膠原纖維沉積［14］，故ACEI/ARB可作為預(yù)防PF發(fā)生的治療。

3.2 細(xì)胞水平

3.2.1 抑制EMT過程LI等［60］發(fā)現(xiàn)抑制核心巖藻糖基化（一種TβR翻譯后修飾）可通過阻斷TGF?β1和PDGF信號(hào)通路減輕大鼠PF程度，因此阻斷核心巖藻糖基化可能是治療PF藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。WANG等［61］分別在大鼠腹膜出現(xiàn)損傷時(shí)與發(fā)生纖維化時(shí)給予吉非替尼，結(jié)果提示吉非替尼不僅可預(yù)防PF的發(fā)生，還能中止纖維化進(jìn)展。多種生長(zhǎng)因子抑制劑蘇拉明可通過抑制TGF?β1信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥浸潤(rùn)和血管生成，有效地減輕腹膜纖維化的發(fā)展［62］。LEE等［63］在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)VitD可抑制α?SMA過表達(dá)和E?cadherin低表達(dá)，并降低減輕氯己定誘導(dǎo)的腹膜形態(tài)和功能異常。因此，藥物使用所帶來的副作用及不良反應(yīng)不容忽視。

3.2.2 保護(hù)PMCs夏陽陽等［33］發(fā)現(xiàn)使用丹參酮ⅡA能有效抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激作用，并下調(diào)PMCs凋亡因子表達(dá)，從而表現(xiàn)出對(duì)腹膜的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)硒可降低腹膜間皮細(xì)胞中ROS的生成，抑制ROS/MMP?9信號(hào)通路激活和PI3K/Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕EMT程度［64］。高糖透析液可通過持續(xù)性誘導(dǎo)腹膜細(xì)胞發(fā)生依賴Beclin?1自噬而引起凋亡和纖維化，而使用siRNA抑制Beclin?1自噬后TGF?β1表達(dá)減少［65］。

3.2.3 細(xì)胞療法將來源于PD患者腹透液中的上皮細(xì)胞樣（Epi）細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣（Fib）細(xì)胞分別移植到小鼠PF模型受損的壁層和臟層腹膜上，發(fā)現(xiàn)移植Epi細(xì)胞組的腹膜未見無明顯粘連，壁腹膜和臟腹膜無增厚，促纖維化因子表達(dá)降低；而移植Fib細(xì)胞組則相反［66］。這提示間皮細(xì)胞移植或有潛在治療前景，但仍需進(jìn)行更完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。此外，來自于骨髓、脂肪組織［67］或人臍帶血［68］的間充質(zhì)干細(xì)胞在移植到腹膜后改善了PF組織學(xué)表現(xiàn)［69］。SHEN等［70］從不同透析齡的不同患者PD流出液中均分離出同一種表型造血干細(xì)胞，該來源的干細(xì)胞的腹腔定植能力比臍血來源者更強(qiáng)。

3.3 基因水平早前已有TGF?β1的致纖維化作用可被腺病毒介導(dǎo)的核心蛋白聚糖基因轉(zhuǎn)染抑制的相關(guān)報(bào)道［71］。然而，腺病毒載體在受體中只產(chǎn)生短暫的基因表達(dá)，因此需重復(fù)多次注入才可獲得持續(xù)性或高濃度目的基因表達(dá)。然而，腺病毒載體的高免疫原性可引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，甚至可為致命性，這限制了腺病毒進(jìn)一步在臨床上的應(yīng)用［72］。CHAUDHARY等［73］建立酵母多糖誘導(dǎo)的PF大鼠模型研究對(duì)比了未予治療及分別用金納米粒和腺病毒介導(dǎo)的核心蛋白聚糖基因治療PF的效果。與未予治療組相比，使用基因治療的兩組大鼠PMCs表型改變明顯減少，TGF?β1、α?SMA等水平明顯降低。

對(duì)目的基因轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平修飾的調(diào)節(jié)也可能成為治療PF的潛在治療方法。增加外源性抗纖維化ncRNAs或促進(jìn)其表達(dá)、沉默促纖維化ncRNAs等措施在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了成效［38，44］，但在臨床中的應(yīng)用及推廣則需要大量的安全性檢測(cè)和進(jìn)一步的人體試驗(yàn)。

3.4 其他SOUSA等［74］提出把腹透患者暫?！?個(gè)月PD治療和將腹透臨時(shí)轉(zhuǎn)為血透以給予腹膜休息的方法可保護(hù)腹膜功能，發(fā)現(xiàn)腹膜休息可逆轉(zhuǎn)腹膜異常功能狀態(tài)，但需在腹膜功能尚且可逆時(shí)起作用，這強(qiáng)調(diào)了早期應(yīng)用腹膜休息治療。一項(xiàng)關(guān)于包裹性腹膜硬化的多中心研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬能延長(zhǎng)腹膜硬化患者生存時(shí)間［75］。另外，中藥制劑對(duì)PF的治療作用也值得期待和探討，如柴胡可通過抑制氧化應(yīng)激和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減輕PF程度［76］；黃芪可抑制單核/巨噬細(xì)胞的募集和活化，從而降低透析腹膜中TGF?β1的產(chǎn)生，明顯改善腹膜間皮下上皮細(xì)胞層的纖維化和腹膜厚度［77］等。

4 展望

PF的發(fā)病機(jī)制主要包括腹膜炎損傷、尿毒癥的自毒作用以及非生理性腹膜透析。PD相關(guān)性PF發(fā)生最關(guān)鍵的是TGF?β1因子的激活，但具體的分子機(jī)制尚未明確。隨著對(duì)PF發(fā)病機(jī)制的探索的進(jìn)一步深入，防治的手段愈來愈多，如調(diào)整腹透液成分、抑制TGF?β1作用、保護(hù)間皮細(xì)胞、使用基因治療、調(diào)節(jié)免疫功能、移植干細(xì)胞等。然而需要注意的是，臨床上仍未有治療PF的有效藥物。上述措施大多處于實(shí)驗(yàn)研究階段，就算有少部分已應(yīng)用于臨床，但仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)分析和足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；因此對(duì)PD相關(guān)性PF的研究還需要不懈深入，繼續(xù)尋找有效、安全的防治方法。