張冬雅 郭紅軍 邱海峰

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科（鄭州 450052）

子宮腺肌癥（adenomyosis，AM）是一類常見的婦科疾病，其主要特征為患者子宮肌層出現(xiàn)了異位的子宮內(nèi)膜以及腺體組織，從而導(dǎo)致肌層組織形成異位內(nèi)膜病灶［1］?；颊咧饕R床表現(xiàn)為痛經(jīng)以及月經(jīng)量增加，流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病在40歲以上人群高發(fā)，且約70%患者具有較為明顯的臨床癥狀［2］。目前，臨床上治療AM主要分為手術(shù)治療和保守治療2種方式。隨著社會發(fā)展及醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高，更多的女性希望在獲得較好治療效果同時保留子宮的生理功能從而選擇保守治療［3］。亮丙瑞林屬于一類促性腺激素釋放激素激動劑類藥物（GnRH?α），其在治療AM上具有較高的治療效果，但有研究表明亮丙瑞林具有生物不穩(wěn)定性，因此其用藥方式往往受到一定限制，且其在人體血漿中半衰期較短，因此需要持續(xù)性用藥［4］。曼月樂屬于新型宮內(nèi)激素緩釋系統(tǒng)的一種，具有作用時間長，操作簡便等優(yōu)點，但也存在著脫落或異位等現(xiàn)象，從而影響治療效果。因此，本研究探討是否可聯(lián)合2種治療方式，綜合兩者優(yōu)勢，同時也能彌補單藥治療的缺陷，從而達(dá)到較好的治療效果。研究表明，血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及MMPs相關(guān)指標(biāo)在復(fù)發(fā)AM患者中呈高表達(dá)，因此具有較高的檢測意義。目前，臨床上雖有研究報道GnRH?α聯(lián)合曼月樂治療對AM患者臨床療效的影響，但關(guān)于對患者血清VEGF及MMPs相關(guān)復(fù)發(fā)指標(biāo)水平變化的研究較少。本研究通過GnRH?α聯(lián)合曼月樂治療AM，評價該種治療方式對治療效果以及血清VEGF、MMP?2及MMP?9復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的影響，旨在為臨床治療AM及探討預(yù)后指標(biāo)提供一線依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2016年1月至2017年6月56例AM患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組，每組各28例。對照組平均年齡（39.7±4.4）歲，平均孕次（2.4±1.3）次；觀察組平均年齡（39.4±4.8）歲，平均孕次（2.4±1.2）次。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。所有患者均符合AM診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）臨床癥狀：①漸進性痛經(jīng)；②月經(jīng)周期前后某一固定時間點表現(xiàn)為下腹部疼痛、腰骼不適進行性加?。虎圻M行性加劇的周期性直腸刺激癥狀；④月經(jīng)量異常增多，經(jīng)期較正常期延長；⑤子宮均勻性增大或局限性隆起，質(zhì)地硬伴壓痛，且經(jīng)期壓痛更甚；⑥子宮峽部或有觸痛性結(jié)節(jié)。（2）B超：表現(xiàn)為子宮增大，且肌層回聲不均勻，B超結(jié)果可見條索狀低回聲或散在點狀強回聲圖像。（3）上皮性卵巢癌抗原（CA125）＞35 U/mL。當(dāng)患者臨床癥狀出現(xiàn)①或②之一，且出現(xiàn)③-⑥癥狀之一及以上，并結(jié)合B超結(jié)果及血清CA125水平檢測即可診斷為AM。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)［5］：符合AM診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者要求保留子宮，并拒絕手術(shù)；卵巢功能正常；年齡為28～45歲之間；患者及其家屬知情，并簽署知情同意書（以上要求同時符合納入研究）。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于妊娠期或哺乳期；在治療前半年曾接受過激素治療；對研究所用藥物不耐受者；卵巢功能損傷者；合并有其他嚴(yán)重性疾病者。

1.3 治療方法觀察組于月經(jīng)第1天皮下注射醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京博恩特，H20093809）3.75 mg/次，每28天注射1次，連續(xù)注射3個周期，在注射第3針后，于第28天放置曼月樂（左訣諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，德國拜耳藥業(yè)，J20140088）；對照組于月經(jīng)干凈第3天且無性生活時，放置曼月樂。兩組患者在放置曼月樂后定期復(fù)查，并進行隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)治療前、治療后3個月及6個月對患者子宮體積大小、月經(jīng)量以及痛經(jīng)程度進行評估。子宮體積大小采用彩超下測量子宮3條徑線計算，計算公式為體積=0.523×長徑×前后徑×橫徑。月經(jīng)量評估采用PBAC法，根據(jù)血染衛(wèi)生巾面積進行分級，面積＜1/3為輕度，記1分；面積在1/3～3/5之間為中度，記5分；面積＞3/5為重度，記20分。記錄每張衛(wèi)生巾的評分，數(shù)量以及天數(shù)，PBAC評分越高代表月經(jīng)量越多。采用VAS評估患者痛經(jīng)程度，0分為無痛，10分為最痛，患者自行評分。觀察兩組患者在治療后6個月脫環(huán)以及陰道不規(guī)則出血情況，并記錄。月經(jīng)量評估和痛經(jīng)程度評估等指標(biāo)測定的研究人員由專人經(jīng)過培訓(xùn)后負(fù)責(zé)，嚴(yán)格質(zhì)量控制［6］。治療前以及治療后3和6個月時采集患者外周靜脈血，離心分離上清液后采用酶聯(lián)免疫試劑盒（上海碧云天生物科技有限公司）對患者血清VEGF、MMP?2及MMP?9水平進行檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，計量數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05時差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者子宮體積比較結(jié)果顯示，治療前，兩組子宮體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后6個月，觀察組子宮體積平均水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后兩組患者VAS評分比較治療前，兩組患者VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3及6個月，觀察組的VAS評分較對照組低（P＜0.05）。見表2。

表1 治療前后2組患者子宮體積比較Tab.1 Comparison of the two groups′uterine volume before and after treatment±s

表1 治療前后2組患者子宮體積比較Tab.1 Comparison of the two groups′uterine volume before and after treatment±s

注：a與治療前比較，P＜0.05；b與對照組比較，P＜0.05

組別對照組觀察組治療前323.34±31.24 323.79±29.88治療后3個月189.21±20.11a 173.52±14.84a治療后6個月181.27±11.38a 168.38±12.32ab t值P值0.055 0.956 3.322 0.002 4.067＜0.001

2.3 治療前后兩組患者PBAC評分比較治療前，兩組患者PBAC評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后6個月，觀察組PBAC評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 治療前后兩組患者復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較治療前，兩組患者血清VEGF、MMP?2、MMP?9水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3及6個月時，兩組患者血清VEGF、MMP?2及MMP?9水平均顯著下降（P＜0.05），且觀察組血清VEGF、MMP?2及MMP?9水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表2 治療前后兩組患者VAS評分比較Tab.2 Comparison of VAS score between two groups before and after treatment±s，分

表2 治療前后兩組患者VAS評分比較Tab.2 Comparison of VAS score between two groups before and after treatment±s，分

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值治療前7.04±0.41 7.01±0.44 0.264 0.793治療后3個月1.01±0.12a 0.78±0.11ab 7.476＜0.001治療后6個月1.73±0.07a 1.03±0.11ab 28.409＜0.001

表3 治療前后兩組患者PBAC評分比較Tab.3 Comparison of PBAC score between two groups before and after treatment±s，分

表3 治療前后兩組患者PBAC評分比較Tab.3 Comparison of PBAC score between two groups before and after treatment±s，分

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值治療前122.13±11.49 123.34±9.98 0.421 0.676治療后3個月45.64±2.77a 44.72±2.21a 0.470 0.642治療后6個月46.93±2.31a 43.28±2.28ab 5.951＜0.001

表4 治療前后2組患者復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of the relapse related index between two groups before and after treatment±s

表4 治療前后2組患者復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of the relapse related index between two groups before and after treatment±s

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值VEGF MMP?2MMP?9治療前114.43±11.28 114.03±9.61 0.148 0.883治療后3個月71.68±4.22a 55.79±5.31ab 11.603＜0.001治療后6個月64.60±7.55a 38.50±3.95ab 12.397＜0.001治療前76.51±4.83 75.83±4.92 0.522 0.604治療后3個月66.23±6.29a 59.53±4.31ab 4.650＜0.001治療后6個月59.87±2.60a 51.67±2.60ab 12.214＜0.001治療前80.77±5.34 80.72±4.61 0.038 0.970治療后3個月74.47±3.38a 67.13±2.66ab 9.335＜0.001治療后6個月69.62±1.82a 61.35±1.81ab 17.049＜0.001

2.5 兩組患者脫環(huán)率和陰道不規(guī)則出血率比較治療后6個月，脫環(huán)例數(shù)兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月，對照組陰道不規(guī)則出血率為26.67%，顯著高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者脫環(huán)率和陰道不規(guī)則出血率比較Tab.5 Comparison of the rate of ring?opening and vaginal irregular bleeding例（%）

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較結(jié)果顯示，對照組出現(xiàn)頭暈2例，惡心1例，腹痛1例，乳房痛2例；觀察組乳房痛1例，經(jīng)比較，2組并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

3 討論

曼月樂一類新型的含有左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器，在置入患者體內(nèi)后，每天可釋放劑量為20 μg的左炔諾孕酮于宮腔中。其作用機制主要是通過在宮腔內(nèi)維持一個較高的孕激素水平，從而抑制子宮內(nèi)膜的生長，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜出現(xiàn)暫時性萎縮，進而月經(jīng)量減少，降低痛經(jīng)發(fā)生率。相較于傳統(tǒng)節(jié)育器，曼月樂這種節(jié)育器直接作用于宮腔，具有更好的治療療效，能有效防止盆腔感染、子宮內(nèi)膜異位，顯著降低宮外孕發(fā)生風(fēng)險。有研究表明，曼月樂也會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為初期出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血以及經(jīng)期延長，但隨著時間的進展，這些癥狀一般在放置后3～6個月逐漸消失；曼月樂與其他節(jié)育器一樣，在宮腔較大的子宮中極易出現(xiàn)位移或者脫落，從而影響治療的效果。而AM患者往往都存在子宮增大的癥狀，因此，單純通過曼月樂治療AM時，往往存在一定比例脫環(huán)率。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者子宮體積均較正常人群增大，而在治療6個月后，單純曼月樂治療AM依舊存在17.86%的脫環(huán)率。亮丙瑞林屬于GnRH?α的一種，研究發(fā)現(xiàn)，亮丙瑞林對促性腺激素釋放激素受體具有很高的親和力，對LH和FSH的釋放具有一定的促進作用，并可短時間內(nèi)促使內(nèi)膜異位病灶萎縮，從而減少出血量，并縮小子宮體積，有利于節(jié)育器的固定，降低脫環(huán)率［7］。但GnRH?α同時也會消耗大量的垂體促性腺激素釋放激素受體，導(dǎo)致促性腺激素的合成和釋放有所下降，進而導(dǎo)致卵巢合成及釋放激素功能有所減退，減少雌激素等的含量。因此，長時間注射GnRH?α類藥物，可能導(dǎo)致女性出現(xiàn)經(jīng)期血量減少，甚至出現(xiàn)類似絕經(jīng)的癥狀，此外，還有可能增加女性骨痛、陰道不規(guī)則出血不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。因此，本研究探討通過結(jié)合2種治療方式，以期既取得較好治療效果，又可減輕患者不良反應(yīng)發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，在治療3、6個月后，相較于治療前，隨著治療的深入患者子宮體積逐漸縮小，且隨著治療的觀察組相較于對照組，子宮體積更小，且脫環(huán)率更低，這也提示，亮丙瑞林在縮小AM患者子宮體積中具有積極作用。而兩組患者VAS評分以及PBAC評分均顯著得到改善，說明2種治療方式均可得到較好的治療效果；而觀察組相較于治療組，治療后6個月時，觀察組以上三項指標(biāo)均優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明GnRH?α聯(lián)用曼月樂可有效改善患者痛經(jīng)情況，控制AM病灶的生長，再次驗證了以往研究的結(jié)果。同時，研究觀察了兩組脫環(huán)以及陰道不規(guī)則出血情況，治療后6個月時，觀察組陰道不規(guī)則出血率顯著低于對照組（P＜0.05），其可能原因為聯(lián)合治療可維持機體低雌激素狀態(tài)，抑制血管內(nèi)皮因子的合成，從而抑制子宮壁充血，最終減少陰道不規(guī)則出血發(fā)生率［8］；而低雌孕激素水平還可使內(nèi)膜異位病灶萎縮，縮小宮腔空間，降低脫環(huán)率的發(fā)生風(fēng)險。而2組并發(fā)癥發(fā)生率比較，對照組顯著高于觀察組，提示聯(lián)合治療安全性更高。

表6 2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較Tab.6 Comparison of the rate of complications between two groups例

VEGF在月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜血管構(gòu)建過程中發(fā)揮重要生理作用，在自分泌和旁分泌的共同作用下，VEGF的含量增高，從而刺激毛細(xì)血管的增生，為異位生成的腺上皮細(xì)胞提供賴以生存的物質(zhì)基礎(chǔ)，促進異位內(nèi)膜增生和侵潤入盆腔和腹膜內(nèi)組織，形成腹腔的異位灶。近年來，研究也發(fā)現(xiàn)，脫落的內(nèi)膜細(xì)胞黏附于其他組織并進一步種植、生長需要細(xì)胞外基質(zhì)的降解，MMPs家族在細(xì)胞外基質(zhì)降解中起著關(guān)鍵作用。MMP?2是一類非糖化明膠酶，主要由成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞分泌。內(nèi)異癥患者中其異位內(nèi)膜的間質(zhì)和上皮細(xì)胞中MMP?2水平異常增高。而MMP?2在AM中的作用機制可能為異位內(nèi)膜中MMP?2異常表達(dá)，促進異位內(nèi)膜周圍的基底膜及其他的細(xì)胞外基質(zhì)成分被降解，從而導(dǎo)致子宮肌層間質(zhì)細(xì)胞的連接被破壞，進而侵襲子宮肌層及病灶周圍組織，使異位內(nèi)膜在子宮肌層種植及生長。MMP?9是MMPs家族中相對分子質(zhì)量最大的一種明膠酶，能降解細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅳ型及V型膠原和明膠等主要成分，進而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞額生長，促進新生血管的形成，其還可通過與整合素的相互活化而加強細(xì)胞間的黏附作用，從而參與子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位黏附、種植、生長的過程。因此，AM患者血清VEGF、MMP?2、MMP?9水平的關(guān)注和控制在評價疾病復(fù)發(fā)中具有重要的意義［9］。本研究中治療后3個月及6個月時，觀察組血清VEGF、MMP?2及MMP?9水平顯著低于對照組（P＜0.05）。說明聯(lián)合治療可有效控制異位內(nèi)膜的侵襲，防止復(fù)發(fā)。

綜上所述，GnRH?α聯(lián)合曼月樂可顯著改善患者痛經(jīng)情況，減少月經(jīng)出血量，并降低并發(fā)癥發(fā)生率，對復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的影響更為積極，療效肯定。