陳 昆 楊林花 王 剛 劉秀娥 秦秀玉 張夏林

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科, 太原 030001)

重型血友病A(hemophilia A，HA)是一種由凝血因子Ⅷ(coagulation factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷ)活性降低引起的X染色體隱性遺傳的出血性疾病，臨床上根據(jù)FⅧ活性將HA分為重型(FⅧ：C<1%)，中間型(1%

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2009年至2012年在山西省血友病管理中心登記的HA患者63例，納入標準：①通過本課題組前期檢測，確認其FⅧ基因型為Inv22和Inv1；②FⅧ：C<1%，③FⅧ抑制物均為陰性；④無其他出血性疾病。

1.2 資料收集

29例患者及其家屬在山西省血友病管理中心現(xiàn)場，通過中心成員協(xié)助，仔細填寫血友病管理中心登記表；34例患者通過電話隨訪方式收集資料，主要信息包括年齡、身高、體質(zhì)量、首次出血年齡、首次關(guān)節(jié)出血年齡、首次治療年齡、治療方式、活動強度、ABR等，計算BMI：BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)，首次治療年齡定義為診斷HA后開始替代治療的年齡，治療方式分為按需治療與預(yù)防治療，預(yù)防治療患者均為小劑量預(yù)防治療，活動強度根據(jù)國際體力活動問卷(International Physical Activity Questionnaire，IPAQ)[5]評估，并通過計算代謝當量進行分組[6]，出血嚴重程度用ABR代表，ABR為近3年年均出血次數(shù)，其中ABR<30次認為出血相對較輕，ABR>60次認為出血相對較重，30次≤ABR≤60次為出血介于輕重之間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

63例HA患者均為男性，平均年齡(17.75±8.51)歲，36.51%(23/63)患者小于15歲，42.86%(27/63)患者年齡為15～30歲，20.63%(13/63)患者年齡大于30歲。23.81%(15/63)患者體質(zhì)量過低，47.62%(30/63)患者體質(zhì)量正常，26.98%(17/63)患者為超重，1.59%(1/63)患者為肥胖，詳見表1。

2.2 ABR及相關(guān)因素

63例HA患者中，ABR(77.83±56.43)次，中位數(shù)為60次，26.98%(17/63)患者ABR小于30次，23.81%(15/63)患者ABR在30～60次之間，49.21%(31/63)患者大于60次，單因素分析結(jié)果顯示，年齡、首次治療年齡、替代治療方式在各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

2.3 ABR的有序Logistic回歸分析

將HA患者ABR(<30次、30～60次、>60次)作為因變量，建立有序Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，首次關(guān)節(jié)出血年齡≤1歲的患者更容易發(fā)生出血(OR=13.97，95%CI：2.32～84.52)，首次治療年齡≤1歲的患者更不容易發(fā)生出血(OR=0.03，95%CI：0.01～0.49)，詳見表2。

3 討論

在HA中，F(xiàn)Ⅷ基因龐大，異質(zhì)性高，突變種類繁多，內(nèi)含子倒位、大片段缺失、無義突變、小片段缺失/插入等無效突變(null mutation)常導(dǎo)致重型HA，其中Inv22和Inv1約占45%～50%，而非無效突變(nonnull mutation)如錯義突變、剪接位點突變和發(fā)生在poly A序列的小片段缺失/插入等常導(dǎo)致輕中型HA[7-8]。然而國外有研究[9]顯示，部分非無效突變的HA患者FⅧ：C水平小于1%，出血表現(xiàn)輕微，這表明Van Dijk等[11]在2005年對171例重型HA患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)首次關(guān)節(jié)出血較晚(>1.8歲)的患者在以后的替代治療中，F(xiàn)Ⅷ因子消耗量明顯少于首次關(guān)節(jié)出血早(<1.8歲)的患者，van den Berg等[10]也曾報道，首次關(guān)節(jié)出血年齡是HA臨床表現(xiàn)異質(zhì)性重要的影響因素；李含等[12]在2013年對223例重型HA患者的研究結(jié)果顯示，出血頻率較低的患者，首次關(guān)節(jié)出血年齡較晚(≥3歲)。與國內(nèi)外研究結(jié)果一致，本研究顯示，首次關(guān)節(jié)出血年齡≤1歲的患者更容易發(fā)生出血，表明首次關(guān)節(jié)出血年齡可作為HA出血嚴重程度的預(yù)測指標。已有研究[13]顯示，HA早期診斷及治療可減少或減輕血友病合并癥，尤其是減少關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生，降低致殘率，但對于早期治療與后期出血嚴重程度的相關(guān)性研究，國內(nèi)外鮮有報道，本結(jié)果顯示，首次治療年齡較小的患者(≤1歲)更不容易發(fā)生出血，這可能是因為，相較于有較重出血后才開始治療的患者，早期診斷即開始治療的患者家庭，對于替代治療更加了解，對疾病更加重視，故在日后的治療更加積極，因此出血程度更輕。在本研究中，由于樣本量較少，且進行預(yù)防治療的患者用藥劑量方案不一，故未對治療方式、首次出血年齡和出血嚴重程度之間的相關(guān)性進行分析，下一步還需增加樣本量，進一步證實首次治療年齡、治療方法與出血嚴重程度的相關(guān)性。

表1 63例血友病A患者一般情況及單因素分析Tab.1 General condition and one-way analysis of variance in 63 patients with hemophilia A n(%)

*All statistical tests were two-sided with a statistical significance ofP<0.05；ABR: annualized bleed rate；BMI:body mass index.

表2 63例血友病A患者ABR相關(guān)因素的有序Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regressive of 63 patients with hemophilia A

*Adjusted factors include age, body mass index, first bleeding age, therapy method, physical activity.ABR: annualized bleed rate.

FⅧ：C水平并不是決定HA嚴重程度的唯一因素，而突變方式對HA出血嚴重程度有較大影響， van den Berg等[10]也認為，Inv22的重型HA患者也是研究其臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的理想對象。因此，筆者在此次分析中嚴格控制FⅧ基因型，選取內(nèi)含子倒位的患者進行相關(guān)性研究。

Biere-Rafi等[14]分別分析了15例肥胖(BMI≥30 kg/m2)HA患者和體質(zhì)量正常(BMI≤25 kg/m2)患者的出血情況，發(fā)現(xiàn)肥胖患者出血事件發(fā)生更頻繁。另一項研究[12]顯示，ABR低(≤6次)的患者較ABR高(>6次)的患者，BMI更低(P=0.001)。在本研究中，ABR在BMI各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因為Inv22與Inv1的患者出血重，在早期即開始了積極的替代治療。ABR在首次出血年齡組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也可能是由于Inv22和Inv1患者較其他患者替代治療更積極的原因所致。2017年血友病診斷與治療專家共識[1]提到，積極的預(yù)防治療可明顯減少關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生，減低致殘率，這表明，預(yù)防治療可有效減少HA患者出血事件尤其是關(guān)節(jié)出血的發(fā)生，本研究中ABR在替代治療方式組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其原因可能與本研究樣本量較少有關(guān)，進一步擴大樣本量后可以推測，預(yù)防治療較按需治療的患者，其ABR更低；另一方面可能因為Inv22和Inv1患者出血情況更重，因此小劑量預(yù)防治療不能完全有效的控制出血事件的發(fā)生。關(guān)于活動強度對HA患者出血情況的影響，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見，Tiktinsky等[15]對3名重型HA患者活動訓(xùn)練前后的出血次數(shù)進行對比，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過訓(xùn)練后，3名患者的出血次數(shù)均明顯減低，而另有研究人員[16]對44名重型HA患者的體力活動強度與出血情況進行分析，發(fā)現(xiàn)活動強度對重型HA患者出血頻率并無明顯影響，這與本研究結(jié)果一致，提示HA患者可進行適度的體力活動，這對患者恢復(fù)關(guān)節(jié)肌肉功能，提高生活質(zhì)量、保持積極的社會心理狀態(tài)有重要作用。