蔡晶晶 徐方忠

1.浙江理工大學； 2.浙江省立同德醫(yī)院臨床心理科

前言：注意缺陷多動障礙（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）又稱兒童多動癥，是一種注意障礙和/或多動-沖動受到一定水平損害的神經發(fā)育障礙，臨床表現為持續(xù)超過6個月出現與年齡階段不相符的注意障礙、多動、沖動等癥狀[1]。三種反應抑制成分的缺陷是兒童多動癥執(zhí)行功能障礙的核心成分[2-4]。兒童多動癥比其他神經發(fā)育障礙的患病率相對較高，最新Meta分析研究認為近17年來，我國學齡前兒童多動癥患病率為6%，估計有兩千萬的多動癥兒童[2]。這些兒童多動癥中有30%的癥狀會持續(xù)到18歲以后，對患者的家庭、學業(yè)、職業(yè)和社會生活等方面產生廣泛且終生的消極影響，甚至違法犯罪行為[3]。

一、多動癥的遺傳基因

從基因遺傳學方面考慮，兒童多動癥是一種多基因疾病，遺傳度平均為0.80，主要是DA（多巴胺）、NE（去甲腎上腺素）和5-HT（5-羥色胺）有關基因的作用，與其有關聯(lián)的候選基因眾多，遺傳機制尚未確立[7-11]。目前發(fā)現與其相關聯(lián)的基因及其多態(tài)性包括：DAT1、DRD4（多巴胺），SLC6A4多態(tài)性（5 - HTT基因）以及NRXN1基因的兩個單核苷酸多態(tài)性（rs1592728和rs4971652）；候選基因即可能與兒童多動癥相關，包括DRD1基因（A-48G多態(tài)性），MAOA基因（單胺氧化酶A），MHC中的C4B無效基因及HLA - DR131基因等[7-11]。研究認為多動癥的患病危險因素是1065T相關的基因型[8，9]。盧青等對多動癥兒童（n=756）和年齡匹配的正常對照兒童（n=133），選擇NRXN1基因的兩個多態(tài)性位點進行檢測，結果顯示多動癥兒童的反應抑制功能與腦成熟度、智商和rs4971652GG基因型呈負相關；正常兒童的反應抑制功能與腦成熟度和智商呈負相關，揭示多動癥兒童反應抑制功能可能與NRXN1基因有關[7]。關于有多動癥病史的家族、雙胞胎及收養(yǎng)實驗的研究表明ADHD與遺傳因素有關，遺傳率約為75%～92%，同卵雙胎比異卵雙胎的多動癥兒童在行為障礙方面的存在差異顯著，提示遺傳因素的影響[10]。

以上相關研究的說明兒童多動癥有明顯的遺傳因素。這些多動癥的遺傳基因與神經遞質、神經電生理覺醒和神經發(fā)育損傷等密切相關，如多動癥兒童的基因與相關酶的代謝有關。

二、多動癥的生化因素

多動癥兒童存在微量元素（高鉛、低銅、低鋅）失衡，n-3類不飽和脂肪酸缺乏以及神經遞質（CA，DA，5-HTT和NE）系統(tǒng)存在異常[12-16]。李紅等對多動癥兒童（n=118）和正常兒童（n=100）進行分析發(fā)現與正常兒童相比，多動癥組鋅（Zn）含量明顯低，鉛（Pb）和鎂（Mg）含量明顯高[13]。杜文永等對多動癥（n=108）和正常兒童（n=108）的血清微量元素進行檢測、分析、比較，發(fā)現與正常兒童相比，多動癥兒童血清銅（Cu）、鋅（Zn）水平明顯低，血清鉛（Pb）水平明顯高，而鈣（Ca）、鎂（Mg）、鐵（Fe）、磷（P）水平差異均無統(tǒng)計學意義[14]。杜文永與李紅等的研究在多動癥兒童血清含鎂（Mg）的量是否比正常兒童高上存在爭議，但能夠確定與正常兒童相比，多動癥兒童的血清存在高鉛（Pb），低銅（Cu）和鋅（Zn）的情況。杜文永等進一步研究發(fā)現多動癥兒童的行為障礙與血鉛水平均呈正相關，注意缺陷與血鋅水平呈負相關[14]。根據研究結果可建議在兒童康復訓練過程中需要降低多動癥兒童鉛（Pb）的攝入，提高鋅（Zn）的攝入。

多動癥兒童與正常兒童相比血紅細胞膜以多不飽和脂肪酸差異（n-3類）為主[12，15]。 馬莉萍等對多動癥兒童（n=79）和正常兒童組（n=50）采集靜脈血分析其脂肪酸差異，發(fā)現與正常兒童相比，多動癥兒童血紅細胞膜的多不飽和脂肪酸中的亞油酸（LA）明顯高，AA、EPA等多不飽和脂肪酸明顯含量低[15]。馬莉萍等又將多動癥兒童（n=79）采用不同濃度的n-3多不飽和脂肪酸的膳食補充干預（3個月），發(fā)現多動癥兒童體內α -亞麻酸（ALA）、n-3（EPA）等水平顯著提高，亞油酸（LA）顯著降低[15]。金偉敏采用哌甲酯聯(lián)合n-3類多不飽和脂肪酸對多動癥兒童（n=50）進行二階段交叉設計的試驗，發(fā)現聯(lián)合n-3多不飽和脂肪酸的藥物干預組多動癥兒童的注意缺陷評分和多動/沖動評分顯著降低[16]。根據研究結果可建議在多動癥兒童的康復干預中，適當補充n-3類多不飽和脂肪酸可達到輔助訓練的效果。

從神經遞質方面考慮，兒童多動癥活動過度的原因是兒茶酚胺（CA），單胺類神經遞質如多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HTT）和去甲腎上腺素（NE）的合成、消除、酶降解及受體密度等代謝紊亂[12-18]。研究認為兒童多動癥存在甲基轉移酶（兒茶酚胺CA）合成、降解等代謝紊亂，以致對進入腦的無關刺激抑制功能不足（抑制干擾），導致對各種刺激不加選擇地做出反應（抑制持續(xù)和優(yōu)勢），從而引起注意缺陷和多動/沖動行為[8，12]。DA（多巴胺）在DA -β -羥化酶和抗壞血酸的作用下，進行羥基化產生NE（去甲腎上腺素），如哌醋甲酯類藥就是通過抑制中樞區(qū)相關的轉運體來增加突觸間隙CA，DA和NE的濃度和傳遞[17]。研究發(fā)現兒童多動癥血中NE（循環(huán)血液中的NE主要來自腎上腺髓質）顯著升高，5-HTT顯著下降；而兒童自閉癥血中5-HTT和NE水平變化是相反的，揭示了多動癥兒童血中的NE（高）和5-HTT（低）對其行為和注意的影響[18]。臨床上通過托莫西?。ㄟx擇性NE再攝取抑制劑）控制和調節(jié)NE代謝，降低NE的血濃度，改善多動癥兒童癥狀[18-20]。根據研究結果可說明，導致多動癥兒童紊亂神經遞質的原因是遺傳基因，生化因素（高血鉛、感染、缺氧、缺鐵、營養(yǎng)不良），神經電生理覺醒不足和神經發(fā)育損傷等相互作用的結果。

三、多動癥的腦電變化機制

多動癥兒童的腦電變化反映腦神經元整體的電活動變化對其注意和行為的調節(jié)[22-24]。兒童多動癥具有θ波活動增加，α波的減少，總體頻率下降的腦電特征，提示兒童多動癥有神經生理電覺醒不足（大腦皮質抑制功能不足）的特點[22]。

楊良政等[23]對多動癥兒童（n=66）和正常兒童（n=38）進行靜息EEG檢測和Go/No-Go的事件相關電位（Event-related Potentials簡稱ERP）檢測5分鐘，發(fā)現多動癥兒童比正常兒童在EEG檢測的θ 波（3.5-7.5Hz）的功率有顯著差異，與腦成熟（年齡）呈負相關；ERP檢測CNV -P z和Nogo-P3-Cz有顯著的組間差異，受年齡因素（最大），狀態(tài)因素（最廣泛），電極因素（最小）的影響。以往的研究認為與正常兒童相比，多動癥兒童的P300潛伏期相對延長和波幅相對較低，可能與注意反應延緩和反應抑制損傷有關[24-27]。全琰等對多動癥兒童（n=100）和正常兒童（n=100）的前額區(qū)和中央區(qū)腦電變化進行ERP檢測和SNAP-IV評分，結果與正常兒童相比，多動癥兒童在前額區(qū)及中央區(qū)的P300潛伏期相對延長和波幅相對較低，多動癥各亞型組間及SNAP-IV評分的（中度組-重度組）組間的P300無統(tǒng)計學意義[26]。陶丹紅等對多動癥兒童（n=30）和正常兒童（n=30）進行IVA -CPT和SNAP-IV檢測，結果多動癥兒童的腦電變化同全琰等的研究，進一步揭示多動癥兒童在中央區(qū)的P300差異更顯著[27]。研究提示多動癥兒童神經電生理覺醒不足（信息加工處理的速度減慢），不同腦區(qū)的抑制功能不足，導致注意缺陷、記憶緩慢及執(zhí)行功能的缺陷。多動癥兒童的神經電生理覺醒不足的原因可能是年齡（腦成熟度），被試狀態(tài)，遺傳基因，生化因素（高血鉛、感染、缺氧、缺鐵、營養(yǎng)不良）和神經發(fā)育損傷等相互作用的結果。

四、多動癥的神經發(fā)育損傷

從神經發(fā)育損傷方面考慮，兒童多動癥是以前額葉功能損傷，前額葉-紋狀體環(huán)路，前扣帶認知區(qū)和神經環(huán)路（CSTC）損傷為主[28-34]。多動癥神經環(huán)路發(fā)育損傷原因可能是包括母孕期、分娩和神經發(fā)育過程出現：妊高癥、寒冷刺激、營養(yǎng)失衡（低體重或高血鉛）、貧血（缺鐵）、酗酒、抗癲癇類藥，中樞神經系統(tǒng)感染等[13]。

前額葉皮層的損傷導致執(zhí)行功能障礙，既往對多動癥的前額葉的研究發(fā)現多動癥兒童的雙側前額葉的皮層厚度和體積明顯少于正常兒童，并且前額葉皮質的表面積發(fā)育水平明顯落后于正常兒童，多動癥兒童比正常兒童的前額葉發(fā)育遲緩平均約1.9年[28，29]。NAMBU認為前額葉的基底神經節(jié)通過超直接、間接通路的抑制反應來抑制動作的，興奮和抑制信號在外側蒼白球-丘腦-底核-內側蒼白球環(huán)路中相互作用，當內側蒼白球的激活強于抑制時，皮層運動區(qū)和丘腦的活動會受到抑制[30]。也有研究認為進行抑制任務的關鍵腦區(qū)是額下回，輔助運動區(qū)和前部扣帶回皮層（ACC）等。前扣帶認知區(qū)（DACC）主要功能是維持背外側前額葉、頂葉和紋狀體的聯(lián)系[31，32]。

最新研究提出了皮質-紋狀體-丘腦-皮質環(huán)路（CSTC）環(huán)路功能連接失調，損傷和發(fā)育不全是多動癥兒童執(zhí)行功能損傷的神經生理機制[33]。其中紋狀體的功能是維持、協(xié)調、穩(wěn)定肌張力和骨骼肌運動，當位于紋狀體的豆狀核上的內側蒼白球的激活強于抑制時，皮層運動區(qū)和丘腦的活動會受到抑制[30]。錢安丹等對兩種基因型（DRD4 ）的多動癥兒童（n=53）的局部一致性及功能連接的進行測量，比較2組的RS -FMRI差異，結果與2R組相比， 4R組的雙側小腦后葉和右側顳枕葉的腦區(qū)局部一致性升高，而功能連接減弱的腦區(qū)有兩側枕葉及左側額葉，揭示不同基因型的多動癥兒童之間多個腦區(qū)局部一致性值和腦功能連接強度存在顯著差異[11]。

最新研究發(fā)現通過抑制前額葉的活動與激活下腦區(qū)的活動的模式可能導致反應抑制缺陷產生的行為如攻擊行為，也就是說反應抑制缺陷的產生可能是前額葉與皮層下腦區(qū)的功能連接損傷[34]。多動癥兒童的反應抑制與反應執(zhí)行（包括注意和行為）激活的是同一神經環(huán)不假思索路。如果反應抑制的神經發(fā)育存在缺陷，那么反應執(zhí)行就會受到影響，產生兒童多動癥的注意缺陷和行為障礙等癥狀，揭示了反應抑制缺陷是多動癥兒童癥狀產生的主要原因。

五、展望

今后的多動癥兒童干預可以從基因遺傳，微量元素失衡，不飽和脂肪酸缺乏，神經遞質的代謝紊亂，神經電生理覺醒不足，神經發(fā)育損傷等方面考慮。執(zhí)行功能障礙的康復訓練對兒童多動癥的干預效果可能是干預了多動癥相關危險基因的表達，或是通過調節(jié)神經遞質的代謝和神經電生理的覺醒程度將部分危險基因的表達降到最低，或是通過提前活化額葉-小腦相關聯(lián)的神經環(huán)路，改善神經發(fā)育損傷[6]?？祻陀柧毧梢詼p少兒童多動癥對個人、家庭和社會帶來的不良影響，其具有實用價值和社會意義。