宋長龍， 謝國偉， 康靜波， 汪金鋒， 張軍， 羅澤民， 張宗平

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院 1伽瑪?shù)吨委焻^(qū)， 2放療一區(qū)， 4神經(jīng)外科(廣東湛江 524002)； 3中國人民解放軍海軍總醫(yī)院放療科(北京 100048)

腦轉(zhuǎn)移瘤是常見的顱內(nèi)占位病變之一，在惡性腫瘤患者中，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為15%～40%[1-2]。腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，未經(jīng)治療腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅1～3個月，有1.3%～4.2%腦轉(zhuǎn)移患者生存期超過5年[1-2]。全腦放療(WBRT)可將腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存時間延長3～6個月，但WBRT對患者治療后的神經(jīng)認知功能(NCF)和生存質(zhì)量(QoL)的影響較大[2]。隨著立體定向放射治療(SRT)技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，出現(xiàn)了關(guān)于是否需要WBRT的爭論，數(shù)據(jù)表明SRT與WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期相似[3]，但SRT對患者NCF保護上可能更有優(yōu)勢。因此，對不同方式治療后患者的NCF和QOL之間的差別進行研究[4-5]顯得更重要。SRT使用多個輻射束以高精度向腫瘤病灶靶點照射高細胞毒性劑量，而對周圍正常組織損傷最低，與WBRT相比，NCF障礙的發(fā)生率和程度大大降低[4-5]。放射線通過誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細胞的死亡和損傷腦血管內(nèi)皮而產(chǎn)生廣泛的白質(zhì)損傷，導(dǎo)致白質(zhì)脫髓鞘改變[6-7]。越來越多的證據(jù)表明，放射線可能損害了海馬的細胞，導(dǎo)致神經(jīng)認知功能障礙[6-8]。簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)和日常生活活動能力(ADL)常用于腦轉(zhuǎn)移瘤患者NCF的檢測[9]。本研究通過量表主要評價SRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤對患者近期NCF及ADL的影響,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 腦轉(zhuǎn)移瘤患者48例，男28例，女20例；年齡41～83歲，≥60歲23例，<60歲25例；其中肺癌36例，乳腺癌5例，結(jié)腸癌3例，胃癌1例，絨毛膜癌1例，甲狀腺癌和腎癌各1例。均為2015年12月至2016年12月在廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院住院治療的患者，均有病理及臨床明確診斷，均符合SRT治療相關(guān)條件。有神經(jīng)癥狀者26例(有神經(jīng)癥狀組)，無神經(jīng)癥狀22例(無神經(jīng)癥狀組)，兩組患者的性別、年齡、原發(fā)性腫瘤、顱腦轉(zhuǎn)移數(shù)、腦轉(zhuǎn)移瘤病灶最大徑、其他部分轉(zhuǎn)移、既往化療史、既往分子靶向治療、顱外疾病的控制、是否使用降顱內(nèi)壓治療等差異都無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入標準 (1)病理確診為惡性腫瘤。(2)經(jīng)1.5T核磁共振確診符合腦轉(zhuǎn)移瘤。(3)卡氏狀態(tài)評分≥70分。(4)受教育程度至少小學(xué)以上(包括小學(xué))。(5)預(yù)計生存期≥3個月。

1.3 排除標準 (1) 已經(jīng)癡呆。(2) 有其他顱腦疾病史及影響神經(jīng)認知功能的嚴重軀體疾病。(3)有WBRT治療史。(4)卡氏狀態(tài)評分<70分。(5)影響神經(jīng)認知功能的治療。(6)失語患者。(7)MMSE評分<24分。

1.4 治療方法 用熱塑料面膜固定患者頭頸部，MRI掃描顱腦，掃描圖像傳輸?shù)街委熡媱澫到y(tǒng)，根據(jù)MRI圖像勾畫治療靶區(qū)，根據(jù)靶區(qū)大小和形狀，采用單靶點或多靶點拉弧SRT治療，處方劑量為50%～80%等劑量曲線包繞，單次劑量為2.8～5.0 Gy，1次/d，每周照射5次，共6～12次。

表1 兩組一般資料比較 例

1.5 觀測指標 使用MMSE及ADL量表，在得到患者的知情同意后進行NCF和ADL測試。分別在患者放療前1周內(nèi)、放療結(jié)束時和放療結(jié)束后3個月時各測試1次。分別記錄SRT放療前1周內(nèi)、放療結(jié)束時、放療結(jié)束后3個月時的MMSE和ADL分值。同時觀察兩組放療前后腦轉(zhuǎn)移病灶的MRI變化情況，作為分析MMSE和ADL分值變化的因素。SRT治療完成后，兩組患者均建議在3個月后進行MRI影像學(xué)檢查，對比治療前后患者腦轉(zhuǎn)移病灶緩解情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，一般資料采用構(gòu)成比、頻率等指標進行描述。放療前后的定量資料比較采用配對t檢驗，定性資料采用2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SRT放療前后有神經(jīng)癥狀組與無神經(jīng)癥狀組的MMSE比較 有神經(jīng)癥狀組與無神經(jīng)癥狀組在放療前1周內(nèi)的MMSE分值比較差異均有統(tǒng)計意義(P<0.05)。有神經(jīng)癥狀組SRT治療前后MMSE測試結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。無神經(jīng)癥狀組SRT治療前后MMSE測試結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

時間點有神經(jīng)癥狀組(n=26)無神經(jīng)癥狀組(n=22)放療前1周24.58±0.6428.90±0.68▲放療結(jié)束27.00±1.26?28.95±0.90放療結(jié)束后3個月28.58±1.21?△28.64±0.85

*與放療前1周比較P<0.05；△與放療結(jié)束比較P<0.05；▲與有神經(jīng)癥狀組比較P<0.05

2.2 SRT放療前后有神經(jīng)癥狀組與無神經(jīng)癥狀組的ADL比較 有神經(jīng)癥狀組與無神經(jīng)癥狀組在放療前1周內(nèi)的ADL分值比較差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)。有神經(jīng)癥狀組SRT治療前后ADL測試結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。無神經(jīng)癥狀組SRT治療前后ADL測試結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

時間點有神經(jīng)癥狀組(n=26)無神經(jīng)癥狀組(n=22)放療前1周79.04±15.1799.09±1.97▲放療結(jié)束88.85±13.66?99.32±1.76放療結(jié)束后3個月82.88±16.01?△99.31±1.76

*與放療前1周比較P<0.05；△與放療結(jié)束比較P<0.05；▲與有神經(jīng)癥狀組比較P<0.05

2.3 治療后MRI復(fù)查結(jié)果 經(jīng)過治療前后對比，兩組患者腦轉(zhuǎn)移病灶緩解率(CR+PR)分別為84.6%(22/26)和86.3%(19/22)，其余病例均為SD，未見明顯進展病例。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中，SRT治療可以實現(xiàn)腫瘤局部控制，并避免損害正常神經(jīng)認知功能的風險。在Aoyama等[10]研究中，與SRT單獨治療組相比，SRT+WBRT聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者在治療后4個月時，學(xué)習(xí)和記憶功能下降風險較大。Aoyama等[11]將132例患者分成兩組：一組單獨用SRT治療，另一組用SRT+WBRT聯(lián)合治療(30 Gy/10次)；結(jié)果兩組患者的中位生存期(SRT組8個月，SRT+WBRT組7.5個月)無統(tǒng)計學(xué)意義。在3年隨訪中發(fā)現(xiàn)，在前18個月里，WBRT + SRT組的MMSE分值維持穩(wěn)定；在生存期>36個月的患者中，WBRT+SRT組患者中，保持MMSE分值穩(wěn)定者僅占22.5%，而單獨SRT組患者中，保持MMSE分值穩(wěn)定者高達42.6%。SRT+WBRT組患者的MMSE分值在27個月和31個月之間發(fā)生急劇下降。Aoyama等[11]認為，盡管加入WBRT可預(yù)防微小腫瘤病灶，但WBRT相關(guān)的NCF在18個月后會下降，這是后來MMSE分值降低的原因。在單獨使用SRT治療時，盡管存在新的腦轉(zhuǎn)移灶和局部腫瘤進展等更大的風險，但是可以維持更好的NCF。

本研究提示SRT治療對無神經(jīng)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的近期NCF無重大影響，考慮是由于SRT定位精確，在保證給靶點病灶以最大殺傷的同時，大大減少了對周圍腦組織的損傷。在有神經(jīng)癥狀組中，經(jīng)SRT治療后，患者的NCF得到了較好的改善?？紤]該組患者SRT治療前的NCF障礙可能是由于腫瘤病灶的壓迫所致，經(jīng)過SRT治療后顱內(nèi)腫瘤負荷減少，瘤周水腫明顯減輕，正常腦組織壓迫改善，NCF得到恢復(fù)。對出現(xiàn)NCF障礙的腦轉(zhuǎn)移瘤患者及早行SRT治療有助于恢復(fù)NCF。本研究放療后MRI檢查結(jié)果也提示，腦轉(zhuǎn)移瘤病灶緩解率較高，腫瘤壓迫及占位效應(yīng)可以較快改善，從而有利于NCF的恢復(fù)。

來自Ⅲ期臨床試驗(PCI-P120-9801)認為，NCF與ADL存在相關(guān)性，這種相關(guān)性在治療后的4個月時最強[12]。Soffietti等[13]報道WBRT在降低顱內(nèi)進展和改善無進展生存期方面的作用沒有轉(zhuǎn)化為QoL方面的優(yōu)勢。本研究提示SRT治療對無神經(jīng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者近期ADL無重大影響，但在有神經(jīng)癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，放療結(jié)束時的ADL分數(shù)較放療前1周時提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示有神經(jīng)癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者在SRT治療前的ADL降低，是由于顱內(nèi)腫瘤病灶壓迫腦相應(yīng)的功能區(qū)所致，經(jīng)SRT治療后，顱內(nèi)病灶縮小，對腦相應(yīng)的功能區(qū)域壓迫減輕，患者的ADL得到相應(yīng)的恢復(fù)。此外，改善該組患者NCF也有助于提高ADL。但放療結(jié)束后3個月時患者的ADL分值較放療結(jié)束時低，可能與放療結(jié)束后3個月時部分患者顱內(nèi)腫瘤病灶再進展、或顱外病變進展導(dǎo)致的整體功能降低有關(guān)。因此，對出現(xiàn)ADL下降的腦轉(zhuǎn)移瘤患者及早行SRT治療有助于恢復(fù)ADL。在本研究中，入組病例數(shù)量偏少，隨訪時間較短，未充分評估其他基礎(chǔ)疾病，沒有設(shè)置全腦放射治療組，有待進一步深入研究和密切隨訪并全面收集隨訪資料。