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廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科(廣東廣州 510095)

腦轉(zhuǎn)移(brain metastasis，BM)瘤是成年人最常見的顱內(nèi)腫瘤，20%～40%的腫瘤患者會出現(xiàn)BM[1]，在美國，每年有150 000～200 000例新發(fā)BM患者[2]。目前針對BM的治療方法有手術(shù)、放射治療(放療)、化療及綜合治療。手術(shù)多適合單發(fā)BM[3]。單純化療對BM效果不佳，大多數(shù)化療藥物難以通過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)進(jìn)入腫瘤組織，且BM與原發(fā)腫瘤存在顯著的遺傳性差異，易出現(xiàn)化療耐藥，因此限制了全身化療對BM患者的治療效果[4-5]。放療是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤常用的治療方法，療效確切，包括全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)、立體定向放射外科治療(stereotactic radiosurgery，SRS)、調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)等技術(shù)[6-7]。本文主要探討腦轉(zhuǎn)移瘤的放療技術(shù)的進(jìn)展。

1 腦轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后分級指標(biāo)

腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后很差[8]，未行治療的患者中位生存期(medium survival time，MST)僅為4周左右[9]。1997年，Gaspar 等首次報道BM患者預(yù)后評分系統(tǒng)，即遞歸分類分析評價(recursive partitioning analysis classes，RPA)，該系統(tǒng)根據(jù)患者的年齡、KPS評分、原發(fā)腫瘤控制程度和是否存在中樞外轉(zhuǎn)移，將患者分為三類，臨床數(shù)據(jù)顯示RPA Ⅰ級患者的MST為7.1個月，RPA Ⅱ級的為4.2個月，而RPAⅢ級的MST為2.3個月(表1)[10]。2008年，Sperduto等[11]收集RTOG數(shù)據(jù)庫中1 906例腦轉(zhuǎn)移瘤患者資料進(jìn)行分層分析，考慮了腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)，提出更加細(xì)化打分的分級預(yù)后評估指數(shù)(graded prognostic assessment index，GPA)，其具體評分見表2，評分越高的患者M(jìn)ST越長，其中GPA>4的患者預(yù)后最好。

2012年，Sperduto等[12]依據(jù)RTOG大數(shù)據(jù)分析，提出了疾病診斷特異性腦轉(zhuǎn)移瘤分級預(yù)后評估(表3)，將BM患者按原發(fā)性腫瘤進(jìn)一步分層為不同的亞組。隨著分子診斷和分子靶向治療的進(jìn)步，Nieder等對近年幾種具有明顯治療相關(guān)分子靶標(biāo)的腫瘤，增加了患者的EGFR狀態(tài)、ALK陽性、高KPS狀態(tài)、HR/HER2陽性及BRAF突變等指標(biāo)[13]，提出了更為科學(xué)的腫瘤相關(guān)-mol GPA(表4～5)[14-15]。

腦轉(zhuǎn)移瘤的放療方式方法選擇需要與其預(yù)后評分相結(jié)合，不同的預(yù)后需選擇不同的放療，它們之間的相關(guān)性將隨著各種新技術(shù)新指標(biāo)的研究成果出現(xiàn)而改變，也將會有更多更細(xì)的個體化腦轉(zhuǎn)移瘤放療策略出現(xiàn)。

表1 遞歸分類分析評價(RPA)[10]

2 腦轉(zhuǎn)移瘤的放療

2.1 WBRT在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用

2.1.1 WBRT的適應(yīng)證與劑量推薦 WBRT是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤常用的治療方法，能有效提高患者的MST[16]，BM患者的自然病程為4～8周，經(jīng)WBRT后能延長至4～6個月。2018年美國國立綜合癌癥聯(lián)盟(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)腦轉(zhuǎn)移瘤治療指南中WBRT的地位有較明顯下降，但在以下特殊臨床情況仍然是首選：(1)腦室受到侵犯、小腦轉(zhuǎn)移灶、腦膜轉(zhuǎn)移等；(2)由于技術(shù)原因不能實(shí)施SRS的患者、全身情況較差及高齡患者[17-19]。

表2 分級預(yù)后評估指數(shù)(GP)[11]

表3 疾病診斷特異性腦轉(zhuǎn)移瘤分級預(yù)后評估(DS-GPA)[12]

表4 肺腫瘤相關(guān)分子GPA(Lung-mol GPA)[14]

表5 黑色素瘤相關(guān)分子GPA(melanoma-mol GPA)[15]

目前，WBRT 的常用方案為30 Gy/10F或37.5 Gy/15F[20]。RTOG 7606對比了WBRT放療劑量50 Gy與30 Gy的總生存，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，增加總劑量和分次照射劑量并不提高療效，相反增加不良反應(yīng)。此外，NCCN指南對于預(yù)后較好的BM患者，推薦較高劑量方案(40 Gy/20F/4周)；對預(yù)后較差者(如多發(fā)轉(zhuǎn)移，年齡>65歲等)，推薦選擇短療程方案(20 Gy/5F/1周)，但是，初診腦轉(zhuǎn)移瘤未行全身治療的患者不建議短療程方案。近期報道了一項(xiàng)晚期非小細(xì)胞肺癌(no small cell lung cancer, NSCLC)合并多發(fā)BM患者的非劣效性、隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)[18]，該研究于2007—2014年期間共納入538例患者，隨機(jī)分配進(jìn)行最佳支持治療(optimal supportive care, OSC)或OSC聯(lián)合WBRT(20 Gy/5次)，最佳支持治療包括地塞米松等類固醇激素的使用。結(jié)果顯示，RPA Ⅲ分級的患者在不良事件發(fā)生率、總生存期(OS)、質(zhì)量調(diào)整壽命年(quality-adjusted life years,QALYs)及生存質(zhì)量(quality of life，QoL)等指標(biāo)上兩組治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此對于預(yù)后極差的晚期肺癌BM的患者，單純OSC也許也是一個選擇，但仍有待更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.1.2 WBRT對認(rèn)知功能的影響 簡單易行、價格低廉無疑是WBRT的優(yōu)點(diǎn)。但隨著腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存時間的延長，放療相關(guān)的認(rèn)知障礙逐漸引起臨床醫(yī)生的注意，從輕度認(rèn)知功能障礙到嚴(yán)重的癡呆均可出現(xiàn)，較嚴(yán)重地影響患者QoL。WBRT后神經(jīng)認(rèn)知功能下降最早可發(fā)生于放療開始后的1～4個月，因此目前廣泛而不加選擇地應(yīng)用WBRT是不被推薦的[21-23]。

WBRT對顱內(nèi)病灶控制良好，能改善患者的執(zhí)行能力以及精細(xì)動作協(xié)調(diào)性，但對記憶沒有明顯改善，甚至學(xué)習(xí)記憶思維能力明顯減退，提示放療可能損害了與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)的海馬結(jié)構(gòu)。Jenrow等[24]報道單次輻射劑量>200 cGy，可能會引起海馬的增殖細(xì)胞凋亡，證明海馬極易受到輻射損害，因此提示我們在保證瘤床得到足夠治療劑量照射的同時，應(yīng)盡可能地降低海馬區(qū)的受照射劑量。RTOG 0933研究對WBRT的BM患者實(shí)施海馬保護(hù)性設(shè)計，與既往常規(guī)WBRT相比，能明顯減少認(rèn)知功能障礙[25]。因此實(shí)施海馬保護(hù)的WBRT技術(shù)，也許能在有效控制腦轉(zhuǎn)移病灶同時避免相關(guān)認(rèn)知功能的損傷，但還需更多的高級別臨床證據(jù)，同時也需要考慮所產(chǎn)生的高昂醫(yī)療費(fèi)用問題。

2.2 SRS在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用

2.2.1 SRS適應(yīng)證與劑量推薦 SRS已成為預(yù)后良好、轉(zhuǎn)移灶體積有限的BM患者常用的治療手段。SRS的適應(yīng)證包括:(1)單發(fā)最大徑<4 cm的BM初始治療(SCLC除外)；(2)WBRT失敗后的挽救治療；(3)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；(4)數(shù)量有限的多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者，單獨(dú)SRS可作為初始治療手段；(5)治療后腫瘤復(fù)發(fā)、局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療及原發(fā)灶未治療、未控制的患者都可行SRS[26]。2018年NCCN指南給出了腦轉(zhuǎn)移瘤SRS的劑量推薦:(1)對于排除小細(xì)胞癌、淋巴瘤、生殖細(xì)胞瘤和多發(fā)性骨髓瘤的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，KPS>70分，1～4個腦轉(zhuǎn)移瘤患者建議是，直徑≤20 mm，推薦劑量為22～25 Gy；直徑20～40 mm時推薦劑量為18～20 Gy。(2)對于KPS>70分、<10個腦轉(zhuǎn)移灶、最大腫瘤體積<10 mL、最長直徑<30 mm及總累積體積≤15 mL的患者，其中體積<4 mL的病灶周圍劑量推薦22 Gy，4～10 mL體積推薦20 Gy劑量。(3)對于小腦孤立性非腦干轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤直徑≤20 mm，最大耐受劑量為18 Gy；直徑21～30 mm的腫瘤，最大耐受劑量為15 Gy；直徑31～40 mm的腫瘤，最大耐受劑量為12 Gy。(4)對于腦干轉(zhuǎn)移瘤病灶，20 Gy、18 Gy和16 Gy的外周劑量分別推薦用于<1 mL、1～4 mL和4～10 mL的腫瘤體積[27-30]。

2.2.2 SRS對認(rèn)知功能的影響 SRS具有微創(chuàng)、治療時間短、并發(fā)癥少、無明顯直接治療死亡風(fēng)險的優(yōu)勢。截止目前，幾個大型Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)對比了SRS與WBRT在腦轉(zhuǎn)移瘤患者治療中的作用，特別是對生存和認(rèn)知功能的影響。Patil等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)對照觀察，該研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶少于4個的NSCLC患者中，接受SRS的患者整體生存情況優(yōu)于接受WBRT的患者，接受 SRS 的患者的MST為 9 個月，而接受 WBRT 的患者為 3.9 個月。一項(xiàng)薈萃分析中，Sahgal等[32]發(fā)現(xiàn)對于1～4個BM患者，單獨(dú)SRS與SRS聯(lián)合WBRT相比，總生存率無明顯差異，同時可以更好地保護(hù)神經(jīng)功能，但顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗風(fēng)險較高。具有高齡、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目多、全身疾病未控及惡性黑色素瘤等高危因素患者，單獨(dú)SRS顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗率高，建議聯(lián)合WBRT[33-34]。對于無高危顱內(nèi)遠(yuǎn)處失敗因素的患者，接受單獨(dú)SRS后，建議密切隨訪，盡早發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)失敗，及時給予挽救治療。一項(xiàng)來自日本的多中心、前瞻性研究SRS治療多發(fā)BM的報告(JLGK0901)，共納入2009—2012年間1 194例新診斷1～10個BM患者，根據(jù)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量分為3組(單個轉(zhuǎn)移灶，2～4個轉(zhuǎn)移灶，5～10個轉(zhuǎn)移灶)。結(jié)果顯示，不聯(lián)合WBRT的單純SRS治療2～4個轉(zhuǎn)移灶和5～10個的腫瘤患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且治療相關(guān)的毒副作用也無差異，因此該研究推薦2～10個多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療均可選擇SRS[30]。

2016年ASTRO報告顯示，對于切除腦轉(zhuǎn)移瘤患者，術(shù)后接受SRS，雖然與WBRT治療患者具有類似的總生存率，但是SRS患者的認(rèn)知功能和QoL有明顯改善[35]。MD Anderson癌癥中心一項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)，比較了58例腦轉(zhuǎn)移瘤患者單獨(dú)SRS與SRS加WBRT的認(rèn)知功能和QoL的差異，在4個月后進(jìn)行霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測驗(yàn)-修訂版(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R)結(jié)果顯示，與單獨(dú)SRS相比，WBRT聯(lián)合SRS可顯著降低學(xué)習(xí)能力和記憶力(52%vs24%)[33]。隨后北美中央癌癥治療組(North Central Cancer Treatment Group, NCCTG)進(jìn)行了一項(xiàng)更大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，該研究在北美34個機(jī)構(gòu)進(jìn)行，共納入213例隨機(jī)參與者(SRS單獨(dú)治療組，n=111; SRS加WBRT組，n=102)，結(jié)果顯示，3個月時SRS組與SRS + WBRT組相比，患者認(rèn)知功能下降事件更少，其QoL也更高，且兩組的功能獨(dú)立性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于兩組長期幸存者，SRS單獨(dú)治療組的認(rèn)知功能減退的發(fā)病率在3個月和12個月時都較少，且SRS治療的并發(fā)癥少見，多為一過性腦水腫、可逆性神經(jīng)癥狀及腫瘤內(nèi)出血，未見有治療相關(guān)死亡的報告[36]。綜上臨床證據(jù)，2018 NCCN指南中SRS對切除腔和任何其他未切除的有限數(shù)量腦轉(zhuǎn)移瘤都是首先推薦[37]。

3 IMRT在腦轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用

3.1 IMRT的適應(yīng)證與劑量推薦 同步加量調(diào)強(qiáng)放療(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIB-IMRT)可以在完成全腦照射的同時實(shí)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶劑量追加。既往研究結(jié)果顯示，SIB-IMRT適用于：(1)1～4個腦轉(zhuǎn)移瘤WBRT的替代方案[38]；(2)手術(shù)切除后的腦轉(zhuǎn)移瘤SRS的輔助治療[39]。其優(yōu)點(diǎn)為：(1)減少正常組織的照射劑量，從而允許靶區(qū)劑量遞增[40]；(2)由于同步追量而可使總治療時間減少；(3)由于轉(zhuǎn)移灶體積加速治療，放射生物學(xué)效應(yīng)更強(qiáng)；(4)由于將WBRT與局部推量整合，同時盡可能降低海馬照射，達(dá)到記憶、學(xué)習(xí)功能的保護(hù)[41-42]。目前SIB-IMRT在腦轉(zhuǎn)移的應(yīng)用仍處于探索階段，還沒有較多和較高的臨床證據(jù)。2014年Ferro等[41]報道1例乳腺癌BM患者使用SIB-IMRT治療的經(jīng)典病例，該患者是38歲的T3N1M0乳腺癌患者，在新輔助化療(DP方案)+靶向治療(曲妥珠單抗)+乳腺癌根治術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生了BM(BM=8)，給予行SIB-IMRT腦部放療。隨訪40個月，頭顱MRI示腫瘤達(dá)到完全緩解，且無脫發(fā)、頭暈、嗜睡、視力損傷及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。最近研究報道了18例肺腺癌腦寡轉(zhuǎn)移瘤的患者(BM≤4)，行腦部30 Gy/10F的WBRT同步病灶加量調(diào)強(qiáng)放療9 Gy/3F，同期口服75 mg/(m2·d)的替莫唑胺(TMZ)。3個月后完全緩解率(complete response)為29%，局部控制率(local controlled rate)達(dá)到100%。此外，SIB-IMRT有效減少危及器官的照射劑量(organ at risk，OAR)，特別是中耳的受量[43]。

2010年Edwards等[44]報道了一項(xiàng)11例大體積BM患者IMRT治療的研究，采用IMRT，完成全腦劑量30 Gy/10F，同步轉(zhuǎn)移灶加量至40 Gy，中位隨訪4個月，結(jié)果11例患者中4例在接受放療后6～9個月死于全身性疾病，其余患者仍然存活，在放療后2～9個月沒有腦疾病進(jìn)展或局部復(fù)發(fā)的證據(jù)，患者無需長期使用類固醇治療，結(jié)論是IMRT提高了BM患者的局部控制率和減輕了毒副反應(yīng)。Yang等[45]2017年報道了另一項(xiàng)回顧性研究，觀察RPA Ⅲ級1～3個BM患者的SIB-IMRT療效和安全性。該研究從2013年1月至2015年12月，納入24例1～3個BM患者，RPA Ⅲ級，中位年齡為60歲(范圍41～85歲)，平均GPA評分為1.25(范圍0.5～2)，全腦劑量30 Gy，同時局部追量至40 Gy。整體MST為8個月，GPA評分為0.5～1(n=11)的MST為5個月，GPA評分為1.5～2(n=13)的患者M(jìn)ST 為12個月，均無大于2級的急性或晚期毒性，結(jié)論是IMRT技術(shù)在RPA Ⅲ級1～3個BM患者中是可行的，無明顯治療相關(guān)毒性，局部放射劑量可提高到40 Gy。Wang等[46]2014年發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，共納入32例不超過4個轉(zhuǎn)移灶的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，接受全腦30 Gy/15F同時局部加量至50 Gy的SIB-IMRT，同期口服75 mg/(m2·d)的TMZ，放療后繼續(xù)TMZ輔助治療2～6個周期[口服TMZ 150～200 mg/(m2·d)]，連續(xù)5 d，28 d為一治療周期；結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例患者完全緩解，9例患者部分緩解，15例患者病情穩(wěn)定，客觀反應(yīng)達(dá)到37.5%，中位OS為8.0個月，中位進(jìn)展時間為5.5個月。常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)(≤2級)包括惡心、嘔吐和虛弱，3級或更嚴(yán)重的血液學(xué)毒性很少見，無嚴(yán)重的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。該研究結(jié)論是SIB-IMRT聯(lián)合TMZ治療腦轉(zhuǎn)移瘤耐受性良好，與RTOG 9508隨機(jī)試驗(yàn)相比，總體生存率略有提高[46]。

3.2 IMRT對認(rèn)知功能的影響 為了降低常規(guī)WBRT對海馬干細(xì)胞的殺傷， RTOG 0933 Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究了腦轉(zhuǎn)移瘤IMRT技術(shù)在完成WBRT的基礎(chǔ)上限制海馬劑量對神經(jīng)功能的影響，患者采用IMRT計劃限制海馬區(qū)劑量，運(yùn)用HVLT測試評估神經(jīng)功能損傷，結(jié)果HVLT在4個月時下降7%，顯著低于常規(guī)WBRT HVLT下降30%的歷史數(shù)據(jù)，目前71%的放射腫瘤學(xué)家支持進(jìn)一步驗(yàn)證海馬保護(hù)的臨床效應(yīng)[47]。

2015年國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究報道，共納入了271例患者的933個腦轉(zhuǎn)移灶，其中4例患者出現(xiàn)海馬部位的轉(zhuǎn)移，8.9%(n=24)的患者為海馬周圍5 mm內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶，44.3%(n=120)的患者所有轉(zhuǎn)移灶均位于海馬周圍15 mm之外，該研究表明海馬周圍5 mm內(nèi)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，91.1%的新發(fā)BM患者適合海馬區(qū)保護(hù)性全腦照射。此外海馬周圍5 mm內(nèi)出現(xiàn)BM的概率還與轉(zhuǎn)移灶的總體積及轉(zhuǎn)移灶的總個數(shù)相關(guān)，而與海馬的體積無關(guān)，因此利用IMRT技術(shù)完成全腦照射的同時保護(hù)海馬周圍5 mm的范圍是可行的[48]。

4 腦轉(zhuǎn)移瘤的放療聯(lián)合其他治療

4.1 放療聯(lián)合靶向治療在BM中的應(yīng)用 大量研究表明，阻斷EGFR通路的靶向抑制劑能夠增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，提高放療的療效，其機(jī)制可能與抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、干擾細(xì)胞周期分布、延長DNA的損傷修復(fù)有關(guān)。已知EGFR突變或ALK重排的NSCLC具有更高的BM風(fēng)險，EGFR抑制劑或ALK抑制劑與腦轉(zhuǎn)移瘤放療聯(lián)合可起到放射增敏作用，同時放療破壞血腦屏障幫助這些抑制劑滲透。為了優(yōu)化治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的效果，靶向藥物與放療聯(lián)合是一種有前景的治療[49]。2018年NCCN指南建議，對于無癥狀BM患者如存在有效透過中樞的分子靶向藥物時(如 NSCLC 患者 EGFR 突變、ALK重排，惡性黑色素瘤患者 BRAF 突變)，應(yīng)先使用分子靶向藥，而將腦部放療推后。對有癥狀的患者則可先進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)或SRS或WBRT，而后選擇有效的分子靶向藥物，其中較小體積轉(zhuǎn)移灶的患者優(yōu)先建議SRS治療，以避免WBRT導(dǎo)致的認(rèn)知能力下降。

4.2 放療聯(lián)合免疫治療在BM中的應(yīng)用 最近已證明，輻射可通過CD8型T細(xì)胞來浸潤和刺激腫瘤抗原呈遞，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞死亡，放療與免疫治療聯(lián)合還可能具有遠(yuǎn)隔效應(yīng)，即在照射野外的抗腫瘤作用[37, 50-51]。目前放療聯(lián)合免疫治療，特別是SRS與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用，非常受到學(xué)術(shù)界關(guān)注。主要從兩個方向著手，一是促進(jìn)腫瘤抗原識別和呈遞，利用GM-CSF、FLT3配體、TOLL樣受體激動劑來促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟、增殖；二是消除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素，利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗等，此外還有TGF-β抑制劑[52]。目前這些聯(lián)合治療的研究大多在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中進(jìn)行，如SRS聯(lián)合伊匹單抗治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移，也有報道PD-1單抗與SRS聯(lián)合。2018 年NCCN指南建議，對原發(fā)腫瘤有有效免疫治療藥物的無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者(如惡性黑色素瘤BM患者)，在放療前可嘗試先行免疫治療，而將腦部放療延遲。最近也有一些回顧性研究顯示，免疫治療之前或同時聯(lián)合，比免疫治療之后實(shí)施SRS的療效要好。

4.3 放療聯(lián)合化療在BM中的應(yīng)用 TMZ可透過血腦屏障，既往的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，除本身的細(xì)胞毒作用外，TMZ還可以增加放療敏感性。目前國內(nèi)外已有較多針對TMZ同步WBRT的療效與安全性研究，結(jié)果表明同步放化療組的客觀緩解率明顯優(yōu)于單純放療組，而OS無顯著延長，胃腸道、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有不同程度增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[53]。2018年NCCN指南建議，對存在有能有效進(jìn)中樞的細(xì)胞毒藥物的無癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者(如淋巴瘤BM患者等)，可先行細(xì)胞毒藥物治療，而將腦部放療延遲。

5 結(jié)論與展望

腦轉(zhuǎn)移瘤是腫瘤患者死亡的重要原因之一，由于預(yù)后不良和治療方案選擇有限，亟需開展更多的有效治療策略探索，推動腦轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展。近年來，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療變得越來越復(fù)雜和個體化，尤其是SRS、分子靶向藥物及免疫治療藥物等的進(jìn)步，使得腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存時間越來越長。為了最大限度地提高患者的治療獲益，與WBRT相關(guān)的認(rèn)知障礙風(fēng)險意味著未來研究SRS的新前沿顯得至關(guān)重要，如通過劑量遞增優(yōu)化治療計劃、分割方式選擇及預(yù)防或減輕SRS毒性的治療方案等。靶向治療和免疫治療針對BM患者也顯示出不錯的前景，并與新型放療技術(shù)結(jié)合，正在推動腦轉(zhuǎn)移瘤的治療和預(yù)后快速發(fā)展。