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中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科(廣東廣州 510010)

腦轉(zhuǎn)移瘤(brain metastasis)患者的管理及治療方式正快速變革，面臨著優(yōu)化管理及使患者獲益最大化、傷害最小化的挑戰(zhàn)，全腦放射治療已不再是腦轉(zhuǎn)移瘤治療的全球標(biāo)準(zhǔn)，放射外科精準(zhǔn)的治療方式、明確的治療效果，更能保護(hù)患者的認(rèn)知功能及生存質(zhì)量。

1 概述

腦轉(zhuǎn)移瘤是指原發(fā)于其他部位的腫瘤轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)?？傮w上，腦轉(zhuǎn)移瘤不如其他部位臟器轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，但隨著診斷技術(shù)提高、環(huán)境污染、腫瘤年輕化及社會(huì)老齡化加速，腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。尤其某些惡性腫瘤，如肺癌、乳腺癌等，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重?fù)p害患者生存質(zhì)量，致死率高，近年來(lái)呈年輕化趨勢(shì)。值得一提的是，近年來(lái)立體定向放射外科(SRS)發(fā)展迅猛，改變以往必須開(kāi)顱切除腫瘤及全腦放療(WBRT)的傳統(tǒng)觀念，在治療腦轉(zhuǎn)移瘤方面取得明顯進(jìn)展。因此提高對(duì)惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)，探索積極有效的個(gè)體化治療方案，對(duì)延長(zhǎng)生命和提高生存質(zhì)量具有重要意義[1]。

2 立體定向放射外科

2.1 SRS治療罕見(jiàn)病理類型腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效 與外科手術(shù)相比，SRS為微創(chuàng)治療，手術(shù)相關(guān)死亡、出血，放射性壞死等并發(fā)癥少見(jiàn)；且單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤大多實(shí)體性、體積較小，形狀規(guī)則，邊界清晰，多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤體積小、散在，以上特點(diǎn)均為SRS治療的良好適應(yīng)證。大多數(shù)轉(zhuǎn)移瘤對(duì)單次大劑量定向照射反應(yīng)良好。既往臨床研究多基于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)果均提示SRS作為聯(lián)合治療和(或)單獨(dú)治療存在良好的局部控制率及延長(zhǎng)無(wú)瘤進(jìn)展期，但較少研究驗(yàn)證對(duì)罕見(jiàn)病理類型腦轉(zhuǎn)移瘤SRS治療有效。膀胱癌的發(fā)病率相對(duì)較低，膀胱癌腦轉(zhuǎn)移為轉(zhuǎn)移瘤中較少的一類，發(fā)病率1%～2%，鮮有SRS對(duì)膀胱癌腦轉(zhuǎn)移瘤治療的報(bào)道，Wake Forest大學(xué)醫(yī)學(xué)院報(bào)道原發(fā)性膀胱瘤的伽馬刀治療，該研究顯示：新診斷后的原發(fā)性膀胱瘤中位生存期4個(gè)月，SRS中位處方劑量19 Gy，治療后6個(gè)月與1年局部復(fù)發(fā)率為21%和30%，1年內(nèi)生存率無(wú)法統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示手術(shù)及SRS均可獲益，適合手術(shù)切除的患者同樣存在SRS獲益[2]。

2.2 SRS對(duì)于大型轉(zhuǎn)移瘤的治療策略 腫瘤最大徑≥2～4 cm，或者體積≥4～15 cm3定義為大型轉(zhuǎn)移瘤，單純使用放射外科治療存在挑戰(zhàn)性，局部控制率為37%～62%，根據(jù)放射生物學(xué)原理，大體積及高劑量的射線作用，術(shù)后局部水腫反應(yīng)明顯。臨床常用劑量分割治療，以降低治療反應(yīng)。除此以外還有學(xué)者提出劑量疊加(dose-dense)2個(gè)階段治療(2-SSRS)，中位第一、第二階段的SSRS的平均處方劑量為15 Gy，間隔34 d，對(duì)于中位體積4 cm3的腫瘤，治療后6個(gè)月局部累計(jì)進(jìn)展率為12%～14%，局部控制率為88%，治療后6個(gè)月和12個(gè)月總生存率為(65±7)%和(49±8)%，筆者提出一個(gè)觀點(diǎn)：兩個(gè)階段的照射中第二階段腫瘤受照射體積減少(67%患者體積縮小30%)，實(shí)際上能實(shí)現(xiàn)更好的腫瘤覆蓋，正常腦組織接受劑量減少，提高局部控制率及降低相關(guān)的放射性水腫、認(rèn)知功能異常等放射反應(yīng)。該研究提示2個(gè)階段放射外科治療可行，但與劑量分割等方法的對(duì)比仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證[3]。

2.3 復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的再次伽馬刀治療 腦轉(zhuǎn)移瘤的治療應(yīng)為個(gè)體化及綜合治療，伽馬刀放射外科對(duì)腫瘤有較高的局部控制率，但臨床仍有部分患者原位復(fù)發(fā)，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的治療存在爭(zhēng)議，現(xiàn)有研究納入114例患者共176處復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病灶，SRS后再次接受SRS治療的腫瘤局部控制率為53.5%，中位生存期229 d，無(wú)進(jìn)展生存期383 d，總生存期404 d。該研究表明，與腫瘤較好的控制率相關(guān)的預(yù)后因素為腫瘤照射的處方劑量16 Gy、腫瘤直徑小于4 cm(P=0.001)。研究得出結(jié)論，再次治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率較首次低， 然而，小的腫瘤體積及高的處方劑量仍與腫瘤的局部控制率相關(guān)[4]。復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤再次SRS是可行的，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索不同的劑量分級(jí)治療下的有效性和安全性， 尤其是黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移或較大的轉(zhuǎn)移灶[5]。

3 開(kāi)顱手術(shù)對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤的作用

隨著SRS治療的精準(zhǔn)性提高及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)增高，現(xiàn)在手術(shù)治療的目的發(fā)生了變化，除了作為大體積腫瘤顱內(nèi)減壓的手段，還可作為確定轉(zhuǎn)移瘤病理(主要為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶病理發(fā)生變化及無(wú)原發(fā)病灶的病例)的診斷手段，同時(shí)也作為聯(lián)合SRS治療的綜合手段。 一般認(rèn)為原發(fā)病灶與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶病理基本相同，但臨床也存在轉(zhuǎn)移灶病理類型發(fā)生改變的現(xiàn)象， 一項(xiàng)研究對(duì)86例患者進(jìn)行切除標(biāo)本全基因組分析，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶可發(fā)生變異， 與原發(fā)病灶生物學(xué)特性可能迥異，提示轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)病灶可以存在病理學(xué)差異， 因此手術(shù)或活檢作為獲取原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移瘤病理的途徑有其必要性， 并且可作為指導(dǎo)分子靶向藥物的研發(fā)和精準(zhǔn)治療[6]。

關(guān)于單純手術(shù)治療對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的作用，有報(bào)道指出，經(jīng)大宗病例隨訪，腫瘤控制率達(dá)90%，可以延長(zhǎng)患者壽命和提高生存質(zhì)量[7]。 對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)作用較局限，僅限于獲取病理或減輕占位效應(yīng)。近年來(lái)，多項(xiàng)研究對(duì)比SRS和神經(jīng)外科手術(shù)治療效果，總體上，放射外科可能為最佳選擇。

4 SRS結(jié)合WBRT

多年來(lái) WBRT 一直是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法。 即使是現(xiàn)在，WBRT 在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中也起著非常重要的作用。 比如外科切除或者 SRS 不可行、聯(lián)合 SRS 或手術(shù)預(yù)防復(fù)發(fā)以及作為復(fù)發(fā)患者的挽救治療。腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG) 9508研究將 333 例 1～3 個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的患者隨機(jī)分為 WBRT 組和 WBRT+SRS 組。盡管沒(méi)有排除一些不適合 SRS 治療的大體積轉(zhuǎn)移瘤患者(3～4 cm3)，仍然發(fā)現(xiàn)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者聯(lián)合治療組有顯著的生存獲益(6.5 個(gè)月和 4.9 個(gè)月，P=0.04)，但是 2～3 個(gè)轉(zhuǎn)移瘤患者并沒(méi)有從聯(lián)合治療中獲得生存期的延長(zhǎng)[8]。

腦轉(zhuǎn)移治療后生活質(zhì)量試驗(yàn)(QUARTZ) 研究共納入英國(guó)69所及澳大利亞3所腫瘤中心的538例、不適合手術(shù)或立體定向放療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。入組患者按1∶1 隨機(jī)予以含地塞米松的最佳支持治療(OSC)聯(lián)合WBRT或單獨(dú)OSC。評(píng)估指標(biāo)為生命質(zhì)量調(diào)整年(QALY)[9]。研究得出結(jié)論，WBRT與地塞米松聯(lián)合治療對(duì)生存質(zhì)量的改善并不優(yōu)于一般支持治療； 腫瘤個(gè)體化治療的今天，WBRT應(yīng)該分層實(shí)施。

總的來(lái)說(shuō)，那些一般狀態(tài)較好的實(shí)體轉(zhuǎn)移瘤患者行外科切除 +WBRT 或者 SRS 比單純行 WBRT 的預(yù)后更好。但是很多患者不適合行手術(shù)切除，比如腫瘤位于功能區(qū)，全身廣泛轉(zhuǎn)移或者其他原因。 全腦放療是這些患者的主要治療措施。但WBRT對(duì)認(rèn)知功能及生存質(zhì)量影響較大，如果患者病情進(jìn)展且體力狀態(tài)很差，無(wú)有效治療選擇時(shí)選擇WBRT作為姑息治療。應(yīng)用WBRT后的患者也可以考慮再程放療，前提是患者初次放療效果較好[10]。

5 SRS對(duì)認(rèn)知功能的影響

安德森腫瘤中心研究對(duì)10個(gè)及以上腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行WBRT或 SRS的放射生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于大于10個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤，SRS比WBRT對(duì)腫瘤生物有效劑量高2～3倍，對(duì)正常神經(jīng)組織低80%～90%以上，正常組織接受的放射總劑量與腫瘤總體積有關(guān)，與腫瘤個(gè)數(shù)無(wú)關(guān)。SRS療效更佳，較WBRT毒副作用小。

我醫(yī)院伽馬刀治療研究中心比較了單純伽馬刀治療組與伽馬刀聯(lián)合全腦放療組對(duì)認(rèn)知功能及生存質(zhì)量的影響。 結(jié)果顯示，與單純伽馬刀治療相比，聯(lián)合應(yīng)用WBRT后，腫瘤局部控制率及1年生存率未見(jiàn)明顯差異。持續(xù)隨訪表明與SRS聯(lián)合WBRT治療相比，單純SRS對(duì)術(shù)后患者的認(rèn)知功能影響較小，并改善患者的生存質(zhì)量[11]。

6 影響伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的因素

腦轉(zhuǎn)移瘤是全身疾病的局部表現(xiàn)，屬于惡性腫瘤的中晚期，治療效果必然與患者的全身情況、重要系統(tǒng)器官功能有密切關(guān)系。RTOG獨(dú)立遞歸分級(jí)指數(shù)(RPA)分級(jí)越高，預(yù)后越差。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及體積對(duì)精確放療療效影響更為明顯，有學(xué)者報(bào)道，轉(zhuǎn)移瘤體積小于7 cm3的患者更能從SRS或WBRT+SRS的聯(lián)合治療中獲益，轉(zhuǎn)移瘤體積小的中位生存期明顯提高。此外原發(fā)腫瘤的病理類型亦對(duì)預(yù)后有著重要影響。伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤近期療效與治療前KPS評(píng)分、是否累及顱內(nèi)重要部位、原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移瘤是否同期發(fā)現(xiàn)等有關(guān)。日本Toru等對(duì)2 645例腦轉(zhuǎn)移瘤患者長(zhǎng)達(dá)15年回顧性隨訪研究。并研究 5大預(yù)后因素(數(shù)目、KPS評(píng)分、腦脊液播散、總體積、數(shù)量)對(duì)預(yù)后影響。發(fā)現(xiàn)SRS治療良好適應(yīng)證有：(1)轉(zhuǎn)移瘤最大體積≤10 cm3;(2)KPS評(píng)分≥70分;(3)影像學(xué)無(wú)腦脊液播散證據(jù);(4)總體積≤15 cm3;(5)總數(shù)量≤10個(gè)[12]。

7 前景及展望

7.1 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)腦轉(zhuǎn)移瘤治療策略的變化 隨著科技進(jìn)步，伽馬刀計(jì)劃系統(tǒng)和治療系統(tǒng)不斷更新完善，使得臨床治療精度和安全性得到極大提高， 而且擴(kuò)大了臨床治療的適應(yīng)證。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及個(gè)體化治療已經(jīng)深入人心。 精確SRS已經(jīng)成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療領(lǐng)域的主要治療手段之一，甚至已經(jīng)成為某些顱腦疾病的主要治療手段。但伽馬刀治療仍需回答更多的疑惑及問(wèn)題，如最適合單純伽馬刀治療的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、伽馬刀治療可重復(fù)的次數(shù)、何種類型的患者聯(lián)合WBRT治療更佳、轉(zhuǎn)移瘤直徑及病理類型對(duì)治療效果的影響等問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究與探討[13-14]。

分析近3年NCCN 指南變化看轉(zhuǎn)移瘤治療策略變遷，2015—2016年：建議將單獨(dú)SRS治療放在了比SRS+WBRT更重要的位置；刪除SRS+WBRT作為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤一類推薦的內(nèi)容。2016—2017年：指南建議術(shù)后輔助治療選擇由WBRT或SRS修改為優(yōu)先選擇SRS；不再推薦SRS+WBRT的聯(lián)合治療模式；初始治療由選擇WBRT和(或)SRS修改為優(yōu)先選擇SRS。另外對(duì)于>3個(gè)的腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤近3年的指南一直推薦WBRT或SRS治療。對(duì)于體能狀況較好及腫瘤總體積較小的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者指南根據(jù)JLGK0901研究推薦可首先考慮SRS治療。

7.2 建立腦轉(zhuǎn)移瘤WBRT新治療規(guī)范 放射外科推遲WBRT的應(yīng)用。結(jié)合前期的多項(xiàng)研究，多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的體積而非個(gè)數(shù)影響其預(yù)后，多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤可選擇SRS而非過(guò)早予以WBRT干預(yù)，能有較好的神經(jīng)保護(hù)作用且提高生存質(zhì)量，且SRS治療后局部復(fù)發(fā)的再次治療可臨床獲益；因此，WBRT作為腦膜轉(zhuǎn)移后聯(lián)合靶向治療的選擇。WBRT篩選潛在獲益患者：有較好的體能狀態(tài)、對(duì)顱外病灶采用積極的治療手段，同時(shí)伴有多發(fā)腦轉(zhuǎn)移且因鄰近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)而不能采用放射外科治療，或者不適于手術(shù)切除的大病灶。腦轉(zhuǎn)移瘤患者的管理及治療方式正快速變革，面臨著優(yōu)化管理及使患者利益最大化、傷害最小化的挑戰(zhàn)，WBRT已不再是腦轉(zhuǎn)移瘤的全球標(biāo)準(zhǔn)，放射外科較WBRT更能保護(hù)患者認(rèn)知功能及生存質(zhì)量[15]。