畢 悅，白 茹，劉欣欣，袁 茵，黃雅晨，鄧思瑤，肖洪彬

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

遼東楤木（Aralia elata Seem）別名刺老牙，屬于五加科楤木屬植物。其味苦、辛，性平[1]，具有祛風(fēng)除濕、活血止痛、補(bǔ)氣安神、強(qiáng)精滋腎、健胃利水的功效，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)衰弱、胃痙攣、胃潰瘍、水腫、陽(yáng)虛無(wú)力等證[2]。為了充分利用這一豐富資源，本課題組近年來(lái)對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)的細(xì)致研究，但是目前缺乏對(duì)其安全藥理學(xué)方面的評(píng)估，其安全性尚不明確，因此本實(shí)驗(yàn)主要探討遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸功能的影響，明確其臨床用藥的安全性，為后續(xù)可能進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)及臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Beagle犬24只，6.0～7.0 kg，雌雄各半，合格證為SCXK（京）2012-0004，由北京科宇動(dòng)物養(yǎng)殖中心提供。

1.1.2 受試藥物 遼東楤木葉總皂苷膠囊，35 mg/粒提取物，批號(hào)：20140718、20140828，棕黃色粉末，由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥化學(xué)教研室提供。陽(yáng)性對(duì)照藥為明膠空心膠囊（0號(hào)），江蘇力凡膠囊有限公司提供，批號(hào)：112050N346-06。

1.1.3 主要儀器 EMKA無(wú)創(chuàng)動(dòng)物心電血壓遙測(cè)系統(tǒng)（法國(guó)）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 動(dòng)物訓(xùn)練 將檢疫合格后的犬進(jìn)行適應(yīng)性訓(xùn)練，防止對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響。

1.2.2 分組及給藥 取24只Beagle犬分為4組：空心膠囊組（對(duì)照組）、遼東楤木葉總皂苷膠囊低劑量組（20 mg/kg）、中劑量組（60 mg/kg）、高劑量

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件處理，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s ）表示，對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 籠旁觀察結(jié)果 高劑量1只雄犬給藥后23 min出現(xiàn)嘔吐，一只雄犬給藥后3 h 47 min出現(xiàn)干嘔，其余給藥后的Beagle犬觀察4 h后一般狀況良好、呼吸正常。

2.2 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其體溫的影 見(jiàn)表1。組（162 mg/kg），每組6只，雌雄各半，單次口服給藥，給藥體積為20 mL/kg，空心膠囊組給予的劑量同高劑量組。

1.2.3 數(shù)據(jù)采集 各組犬平行給藥后，監(jiān)測(cè)呼吸頻率、呼吸強(qiáng)度、血壓、體溫以及心電各指標(biāo)（RR間期、心率、PR間期、P波時(shí)程、QRS時(shí)程、QT間期、QTcF）的改變。將給藥結(jié)束時(shí)間設(shè)定為0 min，取以下 -15 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min七個(gè)時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)5 min之內(nèi)的數(shù)據(jù)變化。

1.2.4 籠旁觀察 觀察Beagle犬給藥后外觀及行為改變：被毛、呼吸、姿勢(shì)，糞便性狀等。

表1 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其體溫的影響（± s ，n = 6）

表1 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其體溫的影響（± s ，n = 6）

注：與對(duì)照組比較，P＞0.05

項(xiàng) 目 時(shí)間/min 組 別對(duì)照組 低劑量組/（20 mg/kg） 中劑量組/（60 mg/kg） 高劑量組/（162 mg/kg）體溫/℃-15 38.2±1.5 37.7±1.2 37.2±1.2 38.0±0.6 30 38.2±1.5 37.8±1.0 37.5±0.8 37.8±0.8 60 38.2±1.5 37.8±1.0 37.2±1.3 37.5±0.8 90 38.0±1.7 37.8±1.0 37.7±0.8 37.7±1.2 120 38.0±1.7 37.8±1.0 37.5±1.0 37.3±0.8 180 37.5±1.9 37.3±1.0 37.7±1.0 37.7±1.4 240 37.7±1.4 37.2±1.0 37.2±1.7 37.2±1.2

2.3 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其血壓的影響 見(jiàn)表2。

2.4 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其呼吸的影響 見(jiàn)表3。

2.5 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其心電指標(biāo)的影響 見(jiàn)表4。

3 討論

遼東楤木是藥食兩用的經(jīng)濟(jì)型作物，其營(yíng)養(yǎng)成分中，以天冬氨酸、谷氨酸的含量最高[3-4]。入藥部位為根皮、莖皮及葉片，根皮中的主要成分為三萜皂苷[5-8]，其主要的活性成分為齊墩果酸、半乳糖、揮發(fā)油等[9]。

安全藥理學(xué)用于評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)新藥在人體臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，對(duì)于臨床指導(dǎo)具有重要意義。其主要內(nèi)容是在治療劑量及以上水平時(shí)研究新藥及其代謝產(chǎn)物潛在的不期望出現(xiàn)的作用，主要觀察新藥對(duì)心血管系統(tǒng)以及呼吸功能的影響[12]，如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果引發(fā)安全性擔(dān)憂(yōu)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行追加或補(bǔ)充其他器官組織的研究[13]。

在觀察新藥對(duì)呼吸功能影響的試驗(yàn)中，主要通過(guò)監(jiān)測(cè)給藥前后呼吸頻率、呼吸強(qiáng)度的變化判定有無(wú)呼吸抑制或興奮作用。結(jié)果表明，Beagle犬的呼吸頻率、呼吸強(qiáng)度在給藥后30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min與給藥前15 min比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明藥物呼吸功能沒(méi)有影響。

在觀察新藥對(duì)心血管系統(tǒng)影響的試驗(yàn)中，主要通過(guò)檢測(cè)給藥前心電指標(biāo)的變化判定有無(wú)異常。結(jié)果表明，Beagle犬的心電指標(biāo)在給藥后30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min與給藥前15 min比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明藥物對(duì)心血管系統(tǒng)沒(méi)有影響。

表2 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其血壓的影響（± s ，n = 6）

表2 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其血壓的影響（± s ，n = 6）

注：與對(duì)照組比較，P＞0.05

項(xiàng) 目 時(shí)間/min 組 別對(duì)照組 低劑量組/（20 mg/kg） 中劑量組/（60 mg/kg） 高劑量組/（162 mg/kg）平均動(dòng)脈壓/mmHg-15 101.2±13.0 100.5±11.2 96.7±16.4 107.3±15.8 30 103.2±7.6 94.8±16.9 99.3±11.3 98.8±5.7 60 100.8±8.3 99.2±14.5 91.3±9.3 99.7±7.7 90 98.7±6.9 94.8±14.6 92.8±13.7 103.0±9.7 120 96.5±3.8 93.7±10.4 95.3±8.6 100.5±12.2 180 103.2±16.8 98.0±16.1 89.5±13.0 96.7±7.2 240 101.7±14.4 96.0±14.2 100.0±13.1 95.0±5.3收縮壓/mmHg-15 122.2±12.6 119.5±10.9 115.5±14.8 126.7±16.1 30 127.2±6.8 115.7±14.3 118.8±13.8 119.5±10.8 60 121.8±13.3 119.2±14.4 112.5±10.8 122.0±11.3 90 120.5±7.1 115.8±15.3 113.2±14.4 123.5±10.3 120 117.3±6.5 115.2±11.9 117.0±8.2 123.2±8.9 180 124.2±17.8 117.8±18.9 111.0±10.3 118.2±10.4 240 121.8±17.5 120.5±20.0 119.0±13.1 115.2±8.0舒張壓/mmHg-15 74.2±11.1 75.5±11.6 72.0±18.2 79.7±12.9 30 75.0±7.2 70.0±16.9 73.8±8.4 72.2±8.9 60 73.2±8.9 73.8±11.1 63.7±8.9 71.3±6.0 90 71.7±9.9 66.8±12.3 67.7±11.6 77.0±11.3 120 69.2±7.5 66.2±8.9 67.5±9.0 69.8±12.1 180 75.3±14.6 72.7±13.6 66.0±12.3 71.7±5.2 240 74.8±9.7 70.2±8.7 70.7±6.9 69.3±6.1

表3 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其呼吸的影響（± s ，n = 6）

表3 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其呼吸的影響（± s ，n = 6）

注：與對(duì)照組比較，P＞0.05

項(xiàng) 目 時(shí)間/min 組 別對(duì)照組 低劑量組/（20 mg/kg） 中劑量組/（60 mg/kg） 高劑量組/（162 mg/kg）呼吸頻率/（次/min）-15 40.7±6.5 40.2±9.3 45.2±19.2 40.5±12.9 30 37.0±5.4 31.3±3.7 40.2±13.6 36.5±10.4 60 39.7±7.6 32.5±9.1 46.2±26.6 36.7±6.4 90 39.8±11.8 34.8±13.3 40.3±18.4 33.5±9.7 120 33.7±6.3 36.7±21.3 43.5±28.9 37.3±11.1 180 33.5±12.9 35.8±17.9 43.2±28.6 30.0±9.4 240 32.5±8.1 29.7±9.1 37.5±11.2 30.3±6.9呼吸強(qiáng)度/%-15 9.7±3.5 8.2±3.1 8.0±4.3 10.7±6.0 30 9.8±2.8 8.7±2.4 9.0±4.0 8.2±1.8 60 9.0±3.5 8.7±2.3 7.0±2.8 7.3±2.1 90 7.8±3.5 8.2±2.6 7.8±3.5 9.3±3.3 120 9.2±2.8 9.0±2.1 6.8±2.9 9.7±3.6 180 9.3±5.0 7.8±2.1 7.5±3.1 7.8±2.2 240 8.7±4.1 7.3±2.0 6.5±2.9 7.3±2.1

表4 Beagle犬單次口服遼東楤木葉總皂苷膠囊對(duì)其心電指標(biāo)的影響（± s ，n = 6）

注：與對(duì)照組比較，P＞0.05

項(xiàng) 目 時(shí)間/min組 別對(duì)照組 低劑量組/（20 mg/kg） 中劑量組/（60 mg/kg） 高劑量組/（162 mg/kg）RR間期/ms-15 527.2±120.3 491.2±56.5 534.3±81.1 509.8±87.9 30 529.7±98.9 527.7±49.9 533.0±71.6 494.3±102.1 60 529.0±117.7 508.2±59.7 576.7±93.2 510.7±109.0 90 553.7±98.9 550.7±63.6 571.5±125.2 554.5±138.2 120 588.5±100.5 528.2±69.3 622.0±136.9 526.2±76.9 180 566.0±66.2 560.3±47.9 583.3±186.6 516.5±59.9 240 561.7±102.4 565.5±92.1 561.8±66.4 526.3±79.4心率/（次/min）-15 118.3±24.0 123.5±13.6 114.5±17.5 120.8±21.6 30 116.7±20.9 114.7±12.2 114.2±15.1 125.5±23.5 60 118.2±25.5 119.5±13.1 106.5±18.3 121.7±24.3 90 111.3±20.3 110.3±13.8 109.2±22.3 114.3±29.3 120 104.7±18.0 115.5±15.9 100.7±22.6 115.8±15.8 180 107.3±11.4 108.0±9.6 112.3±37.2 117.7±14.5 240 109.3±18.2 108.5±18.6 108.0±12.3 116.3±18.0 PR間期/ms-15 82.2±14.0 71.5±7.0 84.2±5.5 72.5±7.5 30 81.5±10.6 70.8±8.6 82.3±6.2 71.7±10.6 60 79.0±11.7 71.7±8.5 81.0±7.9 73.7±12.8 90 79.7±14.6 72.2±6.5 84.7±10.2 73.3±12.6 120 81.8±13.4 71.3±7.4 90.2±13.4 70.7±5.8 180 80.0±9.7 73.8±8.2 86.5±17.7 72.5±10.3 240 81.3±10.5 72.2±8.5 86.5±9.1 69.7±11.4 P波時(shí)程/ms-15 43.7±4.1 48.3±4.6 45.2±4.4 45.5±3.7 30 43.2±2.3 47.7±4.7 44.0±4.2 43.5±4.2 60 43.3±2.5 46.8±4.7 46.2±5.7 46.3±4.2 90 41.2±3.8 48.3±5.4 45.8±4.8 46.2±5.5 120 42.3±2.8 47.0±4.8 46.8±4.4 44.5±5.5 180 39.5±3.6 45.3±4.8 45.5±5.2 46.3±7.4 240 40.7±2.8 46.2±5.9 45.8±5.2 44.3±6.9 QRS時(shí)程/ms-15 47.5±5.6 59.5±9.6 61.3±18.6 62.8±16.8 30 47.8±6.6 60.0±8.9 62.3±18.7 62.5±15.5 60 48.0±6.1 58.3±8.5 66.0±21.1 62.2±16.0 90 48.5±6.3 58.5±12.1 60.3±17.5 62.7±15.5 120 48.5±6.3 58.5±10.9 57.7±22.0 64.2±14.5 180 46.5±5.4 55.7±8.8 56.5±18.7 63.3±16.1 240 46.0±5.7 56.2±10.4 57.0±19.5 63.5±15.6 QT間期/ms-15 202.0±12.8 215.8±24.2 206.2±12.0 206.8±14.9 30 204.7±15.3 222.2±20.9 207.3±10.1 207.7±12.9 60 203.5±14.1 217.3±18.6 216.2±17.1 207.2±13.9 90 208.5±9.0 222.8±24.7 212.0±12.2 211.2±15.0 120 215.7±14.0 220.8±21.3 212.2±11.1 216.8±11.1 180 210.0±3.6 220.3±14.4 207.0±15.4 214.2±12.1 240 211.3±14.0 222.5±25.1 210.5±9.3 216.3±9.7 QTcF-15 253.2±9.0 276.2±23.7 258.2±18.6 263.2±15.5 30 256.2±13.0 278.2±19.7 258.8±16.4 267.0±15.2 60 254.8±11.2 275.2±15.7 262.8±15.1 263.8±16.3 90 257.3±9.7 274.7±22.1 260.3±10.9 263.0±19.2 120 261.0±11.2 276.7±20.8 253.5±8.8 272.5±13.5 180 257.2±9.6 270.7±15.0 253.8±9.3 271.2±14.0 240 259.0±5.5 272.5±23.6 258.0±7.0 272.5±13.2