賈 輝

鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院 (洛陽 471003)

骨質(zhì)疏松被定義為是一種骨骼系統(tǒng)疾患，特征為骨強度降低并且伴隨較高的骨折風險，在絕經(jīng)后的中老年女性人群中較為常見[1-2]。治療骨質(zhì)疏松的主要目的為防止骨折的發(fā)生，在所有骨折類型中髖骨骨折對患者生存率、生活質(zhì)量及醫(yī)療成本的影響最為顯著。除性別、年齡、骨密度(BMD)外既往骨折病史亦是新發(fā)骨折的危險因素，特別對于已發(fā)生單側(cè)髖骨骨折的患者，由于擔心骨折復發(fā)而行走過程中使得對側(cè)髖骨過度負重，從而對側(cè)髖骨骨折風險顯著升高[3-4]。利塞膦酸鹽是一種雙膦酸鹽，通過抑制破骨細胞活性減少骨吸收和骨轉(zhuǎn)換，目前有臨床證據(jù)顯示其能夠增加BMD，并且有效預(yù)防脊柱及髖部骨折[5]。除此以外，中醫(yī)在治療骨質(zhì)疏松方面亦積累了大量的經(jīng)驗，因此本文中通過前瞻性隊列研究旨在探究利塞膦酸鹽聯(lián)合中藥湯劑對已發(fā)單側(cè)髖骨骨折患者的相關(guān)影響，以為臨床的診療有一定的借鑒意義。

資料與方法

1 一般資料 研究時間段為2011年12月至2014年12月，最終結(jié)束時間為2017年12月；研究對象為此時間段內(nèi)至我院住院部就診并行手術(shù)治療的單側(cè)髖骨骨折的老年女性患者，總計納入150例為研究對象，平均年齡為(80.8±7.0歲)，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組與干預(yù)組，分別75例。對照組內(nèi)平均年齡為(79.6±6.4)歲；受傷原因中意外摔倒54例，車禍18例，其他3例。觀察組內(nèi)患者平均年齡(81.7±7.4)歲；受傷原因中意外摔倒48例，車禍22例，其他5例。經(jīng)比較兩組研究對象在年齡、病情等方面無顯著性差異，具有可比性。本研究所有內(nèi)容及操作均經(jīng)患者本人及家屬知情同意。

納入標準：①所有患者經(jīng)臨床診斷標準均明確診斷為“骨質(zhì)疏松癥”；②神志清楚能夠配合正常的診療活動。排除標準包括：①雙側(cè)髖骨骨折；②非原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；③存在髖關(guān)節(jié)的其他病變；④病理性骨折患者；⑤出院后死亡或失訪。

2 治療方法 對照組患者離院后僅給予康復與功能鍛煉指導，同時服用維生素D等常規(guī)不改試劑，干預(yù)組則在相同的基礎(chǔ)上每日清晨口服利塞膦酸鹽(國藥準字H20080119)2.5 mg，同時聯(lián)合補腎健骨中藥湯劑治療，后者的主要成分為熟地黃20 g，淫羊藿15 g，鹿角膠、丹參、淮山藥各12 g，骨碎補、牛膝、龜板膠、黃芪、阿膠各10 g，枸杞8 g，乳香5 g，同時根據(jù)患者具體的癥狀隨癥加減，每日水煎1次，取藥汁300 ml，口服，5 d為1個療程，療程間間隔2 d持續(xù)服用。

3 變量采集及終止標準 采集的變量包括性別、年齡、身高、體重及體重指數(shù)(BMI)、是否患有骨質(zhì)疏松癥、是否存在脊柱椎體骨折，髖骨骨折受傷時間、住院診療相關(guān)內(nèi)容資料，出院時的藥物繼續(xù)治療及相關(guān)并發(fā)癥、骨密度及可能的門診隨訪等。研究終止的標準包括：①未堅持隨訪；②拒絕繼續(xù)治療；③自行停藥或改服其他藥物治療；④對照組患者離院后服用二膦酸鹽藥物治療；⑤發(fā)生嚴重不良事件。在終止時間點對患者的骨折情況進行客觀評價，單獨評價終止患者研究時間段內(nèi)的對側(cè)髖骨骨折的情況(通過X線及CT檢查診斷的任何形式的骨折)。

結(jié)果

1 兩組患者合并癥及獨立性評價 見表1?？傆?72例患者因單側(cè)髖骨骨折接受手術(shù)治療，81名患者出院后自首次門診隨訪時服用利塞膦酸鹽及補腎健骨湯治療，最終干預(yù)組與對照組內(nèi)分別6例與16例患者因失訪而排除，剩余150例(干預(yù)組75例，對照組75例)滿足要求而納入分析。干預(yù)組患者出院時平均年齡為(80.8±7.5)歲，平均BMI為(20.7±3.55) kg/m2，對照組患者相應(yīng)的數(shù)據(jù)分別為(81.5±8.2)歲、(20.88±3.54)kg/m2；患者髖骨骨折的部位主要為為內(nèi)側(cè)(47.3%)或外側(cè)(52.0%)，最常采用的治療方法為復位及內(nèi)固定(62.0%) 。

表1 兩組患者合并癥及獨立性評價比較[例(%)]

出院時的并發(fā)癥統(tǒng)計分析中顯示兩組研究對象在心血管疾患、高脂血癥及智力低下方面存在顯著性差異，干預(yù)組與對照組分別為28.0%和6.0%(P=0.017)、13.3%和9.3%(P=0.048)、16.4%和40.0%(P=0.003)；離院后除利塞膦酸鹽外其他關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的藥物治療組間無顯著性差異，干預(yù)組內(nèi)的獨立性評分顯著高于對照組(P=0.014)。

2 兩組患者對側(cè)髖骨骨折評價 見表2。研究起始評估患者腰椎L2～L4節(jié)段的骨礦物質(zhì)密度(BMD)，干預(yù)組與對照組分別為0.7205±0.1814(g/cm2)、0.6852±0.1622 (g/cm2)，無顯著性差異(P=0.125)；干預(yù)組內(nèi)絕大多數(shù)患者在整個研究過程中依從性超過90%，為高度依從性。對側(cè)髖骨骨折評價分析顯示干預(yù)組與對照組對側(cè)髖骨骨折的病例分別為3例與18例，隨訪36個月時間段內(nèi)兩組發(fā)生幾率分別為4.0%與24.0%(P=0.008,log-rank檢驗)；單變量分析風險比為0.30，表明利塞膦酸鹽組患者發(fā)生對側(cè)髖骨骨折的風險降低70.0%。對患者年齡、BMI及人口因素等進行多因素分析，以組間的顯著性差異作為解釋變量，調(diào)整后的風險比為0.224，亦提示干預(yù)組內(nèi)患者發(fā)生另一側(cè)髖骨骨折的風險顯著降低(P=0.009)。

表2 兩組患者組間單變量及多變量分析統(tǒng)計

3 兩組患者臨床不良事件統(tǒng)計 干預(yù)組14例患者(18.6%，22次)及對照組19例患者(25.3%，38次)發(fā)生不良事件，其中兩組患者中分別8例(10.7%)、12例(16.0%)較為嚴重，但組間無顯著性差異；利塞膦酸鹽組最常見的不良事件為胃腸道疾病(6例，8.0%)顯著高于對照組(1例，1.3%),差異具有統(tǒng)計學意義。

討論

本次研究中探究了對于老年女性骨質(zhì)疏松患者單側(cè)髖骨骨折后是否接受利塞膦酸鹽治療對另一側(cè)髖骨骨折的影響，結(jié)果顯示利塞膦酸鈉治療組對側(cè)髖骨骨折的發(fā)生幾率顯著低于對照組，因此其對高危髖骨骨折患者具有一定的預(yù)防作用。

目前流行病學研究顯示隨著全球老齡化的進展，世界范圍內(nèi)髖骨骨折發(fā)生率仍將繼續(xù)增加[6-8]，其預(yù)防和相關(guān)治療是臨床骨科學研究的重點。文獻報道中兩項大規(guī)模臨床試驗中比較了唑來膦酸與安慰劑對比的臨床療效，雖然結(jié)果顯示其對髖骨骨折有一定的預(yù)防作用，但缺乏足夠的信息證實其有效性與安全性[9-11]。本研究中選擇老年絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松高危人群為研究對象，表明對發(fā)生單側(cè)髖骨骨折的患者采用利塞膦酸鹽治療能夠有效預(yù)防對側(cè)髖骨的新發(fā)骨折，從而為臨床骨質(zhì)疏松癥的有效管理提供了一定的參考價值。一項研究中評估了利塞膦酸鹽對預(yù)防髖部骨折的療效，證實36個月內(nèi)安慰劑組發(fā)生髖骨骨折的幾率為7.4%，而利塞膦酸鹽組為3.8%，相對危險度為0.54[12-13]；本研究中雖然再發(fā)骨折的幾率稍高于文獻中報道的結(jié)果，但利塞膦酸鹽具有類似的預(yù)防骨折的效果，骨折發(fā)生率高可能與選擇的已患有一側(cè)髖骨骨折的患者有關(guān)。

在首次隨訪就診和出院時采用利塞膦酸鹽治療的患者被列為利塞膦酸鹽治療組，在對照組中出院時接受雙磷酸鹽治療的患者在初次隨訪就診時已停止治療。已發(fā)生骨折的患者即便接受雙膦酸鹽治療，仍具有較高的風險。不良臨床事件發(fā)生率方面本研究中未顯示顯著的組間差異，相對而言干預(yù)組患者消化道不適癥狀的發(fā)生率更高(8.0%)，其亦是雙膦酸鹽治療的主要副作用之一，所獲得的結(jié)果在研究的預(yù)期范圍之內(nèi)。

中醫(yī)的辨證論證角度分析，骨質(zhì)疏松屬于“骨痹”、“骨痿”的范疇，主要由于腎精與腎氣的不足所致，從而引發(fā)骨失所養(yǎng)，出現(xiàn)骨骼疼痛及易發(fā)骨折等，腎虛為本，寒濕血瘀為標，腎虛又可分為腎陽虛與腎陰虛，腎陽虛中認為腎為先天之本，脾為后天之本，治療上需補腎壯陽，健脾益氣；腎陰虛則注重補肝腎、強壯筋骨。補腎健骨湯中由猴骨、雞內(nèi)金、補骨脂等十味中藥組成，具有補腎壯筋，化瘀止痛，通絡(luò)活血的功效，能夠一定程度上促進成骨細胞及抑制破骨細胞，滋補腎陰的同時，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)從而有利于預(yù)防骨折的發(fā)生，本文中與利塞膦酸鈉聯(lián)合使用觀察結(jié)果顯示可明顯降低對側(cè)髖骨骨折的風險，同時未出現(xiàn)明顯的不適及副作用，同時患者的依從性良好，因此具有潛在的臨床使用價值。