魏 慧 嚴 愷 朱曉蕓 曹 云 陳 超 王來栓

壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為0.9‰～2.4‰，其中90%為早產(chǎn)兒[1, 2]。隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NEC不僅可引起遠期生長發(fā)育落后，還可造成精神運動發(fā)育遲緩，如運動、感覺和認知障礙等，且手術(shù)治療預后更差[3]。NEC患兒早期出現(xiàn)腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)、灰質(zhì)成熟延遲、蛛網(wǎng)膜下腔增寬的概率增加[4]。顱腦MRI是反映新生兒腦損傷最基礎的影像學檢查，目前認為于糾正胎齡足月時行顱腦MRI檢查，能有效預測神經(jīng)系統(tǒng)不良預后[5]。本研究回顧性分析復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)新生兒科收治的NEC早產(chǎn)兒，以糾正胎齡近足月時的顱腦MRI評分作為早期腦損傷的判斷指標，探討NEC早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷的可能危險因素。

1 方法

1.1 NEC的診斷標準及臨床處理常規(guī) 我院NEC診斷按照《實用新生兒》(第4版)修正Bell分期標準進行診斷和分期[6]。臨床處理常規(guī)：內(nèi)科保守治療為禁食、靜脈營養(yǎng)、胃腸減壓、廣譜抗生素、丙種球蛋白、血管活性藥物、呼吸支持等綜合治療，并在抗生素應用前完善血常規(guī)、CRP、血培養(yǎng)等感染指標檢查。合并腸穿孔、內(nèi)科保守治療失敗者需外科手術(shù)治療，采用剖腹探查-壞死腸管切除-腸造口或腸吻合的手術(shù)方法。

1.2 病例納入標準 ①2012年1月至2017年8月我院新生兒科收治的出院診斷中含“NEC”的早產(chǎn)兒(胎齡<37周)，②修正Bell-NEC分級標準Ⅱ期及以上；③病歷中糾正胎齡近足月時行顱腦MRI檢查。

1.3 病例排除標準 ①合并先天性遺傳代謝性疾病、先天畸形；②住院期間行非NEC相關(guān)消化系統(tǒng)手術(shù)者；③出生胎齡、出生體重不詳。

1.4 顱腦MRI檢查及評分依據(jù) 于糾正胎齡近足月時行顱腦MRI T1、T2加權(quán)成像檢查。 MRI設備為德國西門子Avanto 1.5T，常規(guī)行T1WI、T2WI和DWI掃描，MRI檢查前30 min予魯米鈉注射鎮(zhèn)靜。

對NEC患兒MRI白質(zhì)和灰質(zhì)分別進行評分并分組，評分標準參考文獻[5]和[7]，白質(zhì)評分≥7分或灰質(zhì)評分≥5分為異常為MRI陽性(MRI+)組，余為MRI陰性(MRI-)組。依據(jù)我院影像MRI報告判斷白質(zhì)和灰質(zhì)評分。

1.5 資料截取 由單人從我院病歷系統(tǒng)中截?。孩倩純盒詣e、出生胎齡、出生體重、Apgar 1 min 評分、生產(chǎn)方式、產(chǎn)前是否使用地塞米松，出院診斷，出院結(jié)局；②NEC發(fā)病日齡，修正Bell-NEC分期，診斷NEC 24 h內(nèi)的血常規(guī)WBC、PLT、CRP和血培養(yǎng)結(jié)果，記錄診斷NEC病程后的初次檢查結(jié)果；③腹部X線表現(xiàn)及是否合并腸穿孔；④NEC或消化系統(tǒng)手術(shù)史；⑤機械通氣史；⑥糾正胎齡近足月時顱腦MRI檢查日期、表現(xiàn)和評分情況。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行分析，計數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗；不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。通過復習文獻，綜合考慮后納入以下因素進行危險因素分析：出生胎齡、出生體重，產(chǎn)前激素使用、Apgar 1 min評分，NEC發(fā)病日齡，診斷NEC 24 h內(nèi)的CRP、WBC、PLT、血培養(yǎng)結(jié)果，Bell分期，是否合并腸穿孔，NEC手術(shù)，機械通氣時間。需要說明的是，結(jié)合我院檢驗科血常規(guī)報告參考值，將WBC<4×109·L-1或>20 ×109·L-1、CRP≥8 mg·L-1作為異常，并以此作為界值，但PLT數(shù)值未設界值。檢驗水準選擇雙側(cè)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過擬合曲線確定界值，采用受試者工作特征(ROC)曲線評價指標對腦損傷的預測價值。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標準的255例NEC患兒，經(jīng)排除標準篩選后110例NEC早產(chǎn)兒進入本文分析，病例篩選流程見圖1。

110例中，放棄治療、自動出院8例，好轉(zhuǎn)出院102例；NEC中位發(fā)病日齡15(8，26)d；修正Bell分期：Ⅱ期71例(64.5%)，Ⅲ期39例(35.5%)；外科手術(shù)60例，其中合并腸穿孔32例；平均于糾正胎齡(38±6)周行顱腦MRI檢查。

圖1研究對象篩選流程圖

2.2 分組 MRI+組49例。腦白質(zhì)異常主要表現(xiàn)為白質(zhì)多灶性異常信號、腦室擴張；灰質(zhì)異常主要表現(xiàn)為灰質(zhì)信號異常、灰質(zhì)成熟延遲。MRI-組61例。

2.3 NEC早產(chǎn)兒腦損傷單因素分析 表1顯示，MRI+組和MRI-組出生胎齡、體重、Apgar 1 min、產(chǎn)前激素使用、機械通氣時間、手術(shù)、NEC發(fā)病日齡、診斷NEC 24 h內(nèi)CRP、 血培養(yǎng)陽性率差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，兩組診斷NEC 24 h內(nèi)血WBC異常比例和PLT水平差異均有統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，MRI+組修正Bell分期Ⅲ期比例和腸穿孔發(fā)生率高于MRI-組。

2.4 NEC早產(chǎn)兒腦損傷多因素logistic回歸分析 將表 1 中P<0.3 的因素(診斷NEC 24 h內(nèi)CRP、WBC、PLT，Bell分期Ⅲ期、NEC手術(shù)、腸穿孔、機械通氣時間)納入行多因素 Logistic 回歸分析，表2顯示，診斷NEC 24 h內(nèi)WBC異常和合并腸穿孔為NEC早產(chǎn)兒腦損傷的獨立危險因素。

表1 NEC患兒腦損傷危險因素分析

表2 NEC早產(chǎn)兒腦損傷危險因素logistic回歸分析

2.5 WBC對腦損傷的預測價值 圖2顯示，隨著WBC增高，腦損傷發(fā)病率呈現(xiàn)先下降后升高的趨勢，以WBC為自變量、腦損傷發(fā)生率為應變量，運用SPSS行曲線回歸分析，得出二次元擬合曲線方程：Y=46.657-4.873*X+0.29*X2(R2=0.661,P=0.008)，計算出WBC截斷值8×109·L-1；當WBC≤8×109·L-1時，AUC為0.722(95%CI：0.575～0.868，P=0.007)，最佳界值為5.2×109·L-1，敏感度和特異度分別為68.4%和71.1%(圖3A)；當WBC>8×109·L-1時，AUC為0.695(95%CI：0.531～0.859，P=0.021)，最佳界值為15.5×109·L-1，敏感度和特異度分別為61.1%和77.1%(圖3B)。

3 討論

NEC是影響早產(chǎn)兒預后的重要并發(fā)癥之一，病因復雜，發(fā)病機制尚未完全清楚，近年認為早產(chǎn)、喂養(yǎng)不當、腸道缺血缺氧及血流動力學障礙、腸道感染及菌群失調(diào)、Toll樣受體異常表達等是NEC發(fā)生的高危因素[8, 9]，且多認為感染與NEC互為因果，嚴重感染可降低胃腸道血流量，進而引發(fā)腸道缺血缺氧，導致NEC發(fā)生，而NEC伴發(fā)的腸壁和腸道保護屏障破壞又可造成細菌從腸道入侵進入血流，并引起炎癥介質(zhì)的大量釋放。本研究中NEC合并腸穿孔32例(29.1%)，增加了重癥感染的發(fā)生率及外科手術(shù)干預的比例。

圖2 NEC早產(chǎn)兒WBC水平與腦損傷發(fā)病率 擬合曲線

圖3WBC預測腦損傷的ROC曲線

感染是新生兒腦損傷的重要危險因素，重癥感染患兒腦損傷的發(fā)生率明顯高于輕度感染者[10]。在Shah等[4]的研究中，68例敗血癥和NEC患兒在校正胎齡足月時行顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)，80%的腦白質(zhì)病變表現(xiàn)為PVL，于2歲時應用Bayley量表進行發(fā)育評估，敗血癥及NEC組的評分均偏低，尤其是NEC組，存在明顯的精神運動發(fā)育遲緩。PVL的發(fā)生與感染密切相關(guān)，本研究中NEC發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)腸穿孔、WBC<4×109·L-1或>20×109均提示重癥感染甚至感染性休克，是腦損傷的高危因素，且當WBC<5.2×109·L-1或>15.5×109·L-1時，對腦損傷有一定的預測價值。血常規(guī)WBC檢查是一項快捷、簡單易行的方法，可實時掌握NEC患兒的感染情況，當WBC出現(xiàn)異常升高或降低時，應積極調(diào)整抗感染方案，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究中MRI陽性組的PLT水平低于陰性組，PLT水平是監(jiān)測NEC病情的重要指標，有研究顯示，PLT顯著降低的患兒預后不良發(fā)生率顯著增高，且NEC早期PLT<100×109·L-1的患兒，90%可能發(fā)生腸壞死[11, 12]。

重癥感染常引起血流動力學變化，Bell-Ⅲ期特別是合并腸穿孔的患兒，常伴隨全身炎癥反應、感染性休克，需血管活性藥物作用改善循環(huán)、維持血壓。既往研究發(fā)現(xiàn)，存在腦白質(zhì)損傷的早產(chǎn)兒，其腦脊液中細胞因子的水平較正常升高[13]，炎癥因子可破壞腦血管的自主調(diào)節(jié)功能，引起腦血流減少，導致腦細胞缺血缺氧損傷[14]。在NEC初期即可出現(xiàn)炎癥因子大量釋放，由炎癥反應引起腦血流減少，故在NEC發(fā)生時積極抗感染治療﹑維持循環(huán)穩(wěn)定能在一定程度上預防腦損傷，此外在感染初期即進行腦血流(近紅外光譜技術(shù)監(jiān)測腦氧)和腦功能監(jiān)測(腦電圖)，可早期發(fā)現(xiàn)腦損傷，便于早期干預。

有研究發(fā)現(xiàn)，外科手術(shù)治療與非手術(shù)治療的NEC早產(chǎn)兒，發(fā)生腦室周圍囊狀白質(zhì)軟化、支氣管肺發(fā)育不良及使用激素概率大，在校正胎齡18～22月齡的超低出生體重兒中，與非手術(shù)組相比，外科手術(shù)與生長延遲和神經(jīng)發(fā)育的不良結(jié)局顯著相關(guān)，手術(shù)治療的NEC患兒病情較重或回腸切除后繼發(fā)的維生素B12缺乏,且長期的腸道黏膜炎癥可造成多種營養(yǎng)的吸收障礙，如微量元素，故手術(shù)患兒多存在體格生長發(fā)育的落后[15]。

引起早產(chǎn)兒腦損傷的因素眾多，特別是超早產(chǎn)兒，極易受到各種內(nèi)外因素的影響，干擾腦組織的正常發(fā)育，引起遠期不良預后。對于并發(fā)NEC的早產(chǎn)兒，應早期發(fā)現(xiàn)病情變化、動態(tài)監(jiān)測感染指標，積極抗感染治療。

本研究局限性：①因部分危重或放棄治療而死亡的患兒未行顱腦MRI檢查，未能對其早期腦損傷情況做進一步分析；②MRI評分均通過對MRI報告進行截取，不同醫(yī)師的讀片經(jīng)驗可能存在差異。③由于沒有計算樣本量，使得危險因素OR不夠精確。