張新艷 楊婷婷 何 婷 凌家云 胡秀芬 溫 宇 魏 俊 盧慧玲

盡管使用IVIG治療川崎病可明顯降低冠狀動脈損害(CAL)，但KD仍為兒童冠心病及相關(guān)心血管疾病的危險因素[1]，尤其是IVIG耐藥型KD為其治療及預(yù)后增加了難度。中國局部地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示KD發(fā)病率及CAL發(fā)生率呈增加趨勢，國外相關(guān)報道顯示不同國家KD發(fā)病率差別較大[2, 3]。IVIG耐藥的危險因素研究，從一般實驗室指標(biāo)到更細(xì)致的治療時機(jī)、劑量等深入[4～7]。本研究對華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院(我院)2012至2016年收住的初診KD住院患兒進(jìn)行回顧性分析，以了解我院近年KD發(fā)病情況及流行病學(xué)特征，并探討KD患兒CAL和IVIG耐藥的危險因素，以期為KD的早期診斷及治療提供依據(jù)。

1 方法

1.1診斷及相關(guān)分期標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 KD診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2004年美國心臟協(xié)會(AHA)診療指南中提出的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.1.2 KD急性期 起病后1～11 d，主要臨床特征為眼結(jié)膜充血、口腔病變、淋巴結(jié)腫大、煩躁、ESR增快、CRP和WBC增高，可能出現(xiàn)冠狀動脈及其他動脈病變、心肌炎、心包炎、心律不齊等并發(fā)癥[9]。KD急性期并發(fā)癥包括：心臟損害和心律不齊；伴發(fā)癥包括：肝功能損害、嘔吐/腹瀉、貧血、粒細(xì)胞減少/缺乏癥、泌尿系感染、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、胸腔積液、腎炎/腎病。

1.1.3 CAL分級分期標(biāo)準(zhǔn)[10]①無冠脈擴(kuò)張：Z<2；②僅冠脈擴(kuò)張：Z～2.5；或發(fā)病初期Z<2，隨訪期間Z值降低≥1；③小動脈瘤：Z～5；④中動脈瘤：Z～10，或絕對大小<8 mm；⑤大或巨大動脈瘤：Z≥10，或絕對大小≥8 mm。本研究CAL定義為冠狀動脈擴(kuò)張和冠狀動脈瘤。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2012年1月1日至2016年12月31日我院住院的初診KD患兒。

1.3 資料提取 設(shè)計統(tǒng)一的病例調(diào)查表，截取以下資料用于本文分析：①一般情況：性別、年齡、民族和住院起止日期；②臨床特征：入院時身高和體重，發(fā)熱時間，起病時臨床表現(xiàn)；③實驗室檢查：Hb、PLT、ESR、CRP、降鈣素原(PCT)、NT-proBNP、IL-6、鐵蛋白、心肌肌鈣蛋白、25羥維生素D、流式Th/Ts、甘油三酯(TG)、血膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A1(Apo-A1)、載脂蛋白B(Apo-B)、IgG、IgA、IgM；④輔助檢查：心電圖和超聲心動圖。采集患兒入院后第一次(治療前)和出院前最后一次(治療后)結(jié)果；⑤診斷；⑥治療：IVIG使用情況、復(fù)發(fā)及預(yù)后情況。

1.4 分組 將研究對象分為CAL組和無CAL(NCAL)組；典型KD組和不完全KD組；IVIG敏感組和IVIG耐藥組。

1.5 治療 在確診KD 10 d內(nèi)接受IVIG(2 g·kg-1，單次靜脈輸注給藥)和口服阿司匹林(30～50 mg·kg-1，體溫正常3 d后減量至維持量3～5 mg·kg-1·d-1，口服3個月)。IVIG首次治療后2～7 d或2周內(nèi)再次發(fā)熱，仍符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)5項主要臨床表現(xiàn)中至少1項者，即為IVIG耐藥型KD[11]。IVIG沖擊治療后觀察1周，度過KD急性期且病情穩(wěn)定后可出院。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)。計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。分別分析發(fā)生CAL和IVIG耐藥的危險因素，單因素分析納入資料提取的①～③項；將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素及IVIG是否耐藥和是否發(fā)生CAL分別作為CAL和IVIG耐藥的危險因素，賦值標(biāo)準(zhǔn)：總膽固醇(TC)、載脂蛋白A1(Apo-A1)、免疫球蛋白G(IgG)和25羥維生素D以正常參考值為界；NT-proBNP[12, 13]、Hb、CRP、ESR以參考文獻(xiàn)和本研究中各組均值確定界值[4]，LDL、HDL、IgA、年齡和發(fā)熱時間以各組均值確定界值;行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒共725例，男447例(61.7%)，女278例，均為漢族。不完全KD 206例(28.4%)，典型KD 519例。平均年齡(2.7±2.3)歲，最小44 d，最大20歲。平均住院時間(9.7±4.1)d。因KD發(fā)病再次住院率為3.4%，無死亡病例。

2.2 流行病學(xué)特征 2012至2016年我院KD住院患兒呈逐年增加趨勢，平均每年增長率9.5%，男性和女性平均每年增長率分別為8.3%和12.6%(圖1A)，女孩患病率整體低于男孩，但其增長速度呈增加趨勢。1～2歲為發(fā)病高峰年齡，其中85.8%的患兒<5歲(圖1B)。KD全年散在發(fā)病，3、6和9月份發(fā)病率高，2月份發(fā)病人數(shù)最少(圖1C)。

2.3 臨床表現(xiàn) 538例(74.1%)發(fā)熱≥5 d，不完全KD發(fā)熱時間明顯長于典型KD患兒(P=0.024)(表1)。不完全KD發(fā)病年齡明顯小于典型KD患兒(P=0.005)(表1)。

主要臨床表現(xiàn)以口唇及口腔黏膜改變最常見(599例，82.5%)，其次為雙側(cè)球結(jié)膜充血 (462例，63.6%)、皮疹(329例，45.3%)、指端硬腫和脫皮(316例，43.5%)和淋巴結(jié)腫大(302例，41.6%)。

圖12012～2016年KD患兒流行病學(xué)特征

注 A：2012～2016年KD發(fā)病人數(shù)增長趨勢；B：2012～2016年KD發(fā)病人數(shù)中各年齡段分布情況； C：2012～2016年KD發(fā)病季節(jié)分布情況

在KD急性期并發(fā)癥中，心臟損害268例(37.0%)，其中冠狀動脈擴(kuò)張216例，心包積液43例，冠狀動脈瘤9例；出現(xiàn)心電圖異常236例，其中竇性心動過速127例(17.8%)，竇性心律不齊68例(10.1%)，主要心電圖異常表現(xiàn)為束支/房室傳導(dǎo)阻滯(29例，4.0%)、心房/心室肥大(17例,2.34%)、心肌復(fù)極異常(11例,1.52%)及心肌受損(3例,0.41%)等。貧血79例(10.9%)，肝功能損害74例(10.2%)，粒細(xì)胞減少/缺乏癥54例(7.4%)，嘔吐/腹瀉40例(5.5%)，泌尿系感染30例(4.1%)，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎10例(1.4%)，腎炎/腎病和巨噬細(xì)胞活化綜合征各4例(0.6%)，胸腔積液1例(0.1%)。

在220例(30.3%)明確感染源的患兒中，肺炎支原體感染最常見(103例，14.2%)，其次為EB病毒感染(59例，7.7%)、嗜肺軍團(tuán)菌感染(34例，4.7%), 肺部感染為主(143例，65%),其次為胃腸道(21例,9.5%)和泌尿系統(tǒng)感染(19例, 8.6%)。

2.4 實驗室檢查 表1顯示，KD急性期呈現(xiàn)高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，ESR、CRP、PCT、IL-6和NT-proBNP均明顯升高,且治療后均較急性期明顯降低(P均<0.05)。KD急性期出現(xiàn)血脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為TG、TC、HDL、LDL和Apo-A1降低，而治療后恢復(fù)正常(P均<0.05)。不完全KD較典型KD外周PLT、HDL、Apo-A1增高(P均<0.05)，而Hb、IL-6、NT-proBNP、IgA和IgM水平則明顯低于典型KD(P均<0.05)。

2.5 CAL發(fā)生率及其危險因素分析 出現(xiàn)CAL者216例，其中單純冠脈擴(kuò)張者207例，冠脈擴(kuò)張伴發(fā)冠狀動脈瘤9例(大動脈瘤2例，小動脈瘤7例)。不完全KD患兒CAL的發(fā)生率(49/206，23.8%)低于典型KD患兒(167/519，32.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.571，P=0.033)；IVIG耐藥患兒CAL的發(fā)生率(27/61,44.3%)高于IVIG敏感患兒(189/594,31.8%)(χ2=5.933，P=0.013)。KD患兒CAL的發(fā)生率在男性(137/447,30.6%)和女性患兒(79/278,28.4%)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.308，P=0.559)。

表1顯示，KD伴CAL患兒外周血CRP和NT-proBNP水平明顯高于NCAL患兒(P分別為0.005和0.001),而KD伴CAL患兒年齡、Hb、TC及HDL明顯低于NCAL患兒(P均<0.05)。

Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)KD冠脈損害的危險因素為IVIG耐藥(OR=5.138，95%CI：1.835～14.836，P=0.002)，BNP升高(OR=2.723，95%CI：1.110～6.679，P=0.029)(表2)。

表2 KD伴CAL的危險因素分析

注 變量賦值：IVIG是否耐藥：耐藥=1,敏感=0；是否出現(xiàn)CAL：CAL=1,NCAL=0；NT-proBNP(氨基末端腦鈉肽前體，pg·mL-1)：≥1 000=1, <1 000=0；Hb(g·L-1)：≥110=1,<110=0；CRP(mg·L-1)：≥50=1,<50=0；TC(血膽固醇，mmol·L-1)：≥5.2=1,<5.2=0；HDL(高密度脂蛋白，mmol·L-1)：<0.7=1,≥0.7=0；年齡(歲)：≤2.5=1,>2.5=0

2.6 IVIG耐藥情況及其危險因素分析 在655例接受IVIG沖擊治療的KD患兒中，IVIG耐藥61例(8.4%)，其中不完全KD 9例，典型KD 52例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.398，P=0.02)。IVIG敏感594例(81.9%)。KD伴CAL患兒IVIG耐藥的發(fā)生率(27/216,12.5%)與不伴CAL患兒(34/509,6.7%)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.933，P=0.013)。不完全KD患兒IVIG耐藥的發(fā)生率(9/206，4.4%)低于典型KD(52/519，10.01%)(χ2=29.630，P=0.000)。表1顯示，男性(40/447，8.9%)和女性KD患兒(21/278,7.6%)IVIG耐藥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.271，P=0.603)。IVIG耐藥型KD發(fā)熱時間較IVIG敏感型KD明顯延長(P=0.027)，IVIG耐藥型KD患兒外周血ESR、CRP、NT-proBNP、IgA和IgG水平高于IVIG敏感型KD患兒(P均<0.05)，而HB、TC、HDL、LDL、Apo-A1和25羥維生素D則低于IVIG敏感型KD患兒(P均<0.05)。

未使用IVIG沖擊治療70例(9.6%)，其中典型KD 23例，不完全KD 47例。70例患兒中，9例為家長拒絕使用IVIG且簽字出院的患兒，另有12例于外院少量IVIG或甲強(qiáng)龍抗炎治療，未使用IVIG治療的KD患兒呈逐年增加趨勢(圖2)。將未使用IVIG沖擊治療患兒相關(guān)炎癥指標(biāo)與隨機(jī)選取(采用簡單隨機(jī)抽樣法從所有IVIG沖擊治療的KD患兒中按1∶2選取140例經(jīng)IVIG沖擊治療的患兒)的使用過IVIG沖擊治療的患兒進(jìn)行比較(表3)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未使用IVIG沖擊治療的患兒ESR、CRP、PCT、NT-proBNP、IL-6明顯低于經(jīng)IVIG沖擊治療的患兒，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖2 未用IVIG沖擊治療及IVIG耐藥患兒分布情況 表3 IVIG沖擊治療與否患兒的臨床特征及炎癥指標(biāo)比較

注 Hb：g·L-1；PLT：×109·L-1；ESR：mm·h-1；CRP：mg·L-1；PCT：ng·mL-1；NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體，pg·mL-1；IL-6：pg·mL-1；鐵蛋白：μg·mL-1

表4顯示，IVIG耐藥的危險因素為出現(xiàn)CAL(OR=2.586，95%CI：1.067～6.271，P=0.035)。

表4 IVIG耐藥型KD患兒的危險因素分析

注 變量賦值：IVIG是否耐藥：耐藥=1,敏感=0；是否出現(xiàn)CAL：CAL=1,NCAL=0；發(fā)熱時間(d)：≥5=1,<5=0；CRP(mg·L-1)：≥50=1,<50=0；ESR(mm·h-1)：≥20=1,<20=0；Hb(g·L-1)：≥110=1,<110=0；NT-proBNP(氨基末端腦鈉肽前體，pg·mL-1)：≥1 000=1, <1 000=0；TC(mmol·L-1)：≥5.2=1,<5.2=0；LDL(mmol·L-1)：≥2.0=1,<2.0=0；HDL(mmol·L-1)：<0.7=1,≥0.7=0；Apo-A1(g·L-1)：≤1.04=1,>1.04=0；IgG(g·L-1)：≥16=1,<16=0；IgA(g·L-1)：≥1.1=1,<1.1=0；25羥維生素D(ng·mL-1)：<30=1，≥30=0

3 討論

目前KD所致的心血管損害在發(fā)達(dá)國家或地區(qū)已成為兒童最常見的后天性心臟病之一，并且是成年后缺血性心臟病的危險因素。目前中國KD的發(fā)病率呈逐年增加趨勢(表5)，但存在一定的地區(qū)差異性，江蘇省(1993～1997年)[14]、廣東省(1995～1999年)[15]5歲以下兒童KD發(fā)病率明顯低于北京市(1995～1999年)[16]和上海市(1998～2002年)[17]，總體上死亡率明顯降低。四川省涼山地區(qū)于2005年和2010年有2次發(fā)病高峰[18]。

本研究結(jié)果顯示我院2012至2016年KD患兒725例，全年散在發(fā)病，以春夏發(fā)病居多，這與中國其他地區(qū)KD季節(jié)分布類似[24, 26]，但英國、澳大利亞和美國則以冬春季發(fā)病較多[27]。我院近5年KD發(fā)病趨勢與上海[17, 24]和北京[22]地區(qū)類似，呈逐年增加趨勢；CAL發(fā)生率低于四川省涼山地區(qū)KD患兒，中國其他地區(qū)CAL發(fā)生率呈逐年增加趨勢(表4)；心臟損害發(fā)生率(34.8%)均高于中國江蘇省[14]，亦高于韓國(10.8%)[28]、意大利(6.4%)[29]和葡萄牙(12.9%)[30]，但低于波蘭(56.6%)及希臘雅典(55.8%)[31]。

雖然不完全KD的發(fā)病年齡低于典型KD，但平均發(fā)熱時間卻較典型KD長，且不完全KD急性期Hb、IL-6、NT-proBNP、IgA和IgM水平明顯低于典型KD，不完全KD炎癥水平低于典型KD，且血脂代謝紊亂水平較典型KD輕。本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)不完全KD患兒BNP水平明顯高于發(fā)熱對照組[32]，提示BNP水平不僅在不完全KD的早期識別中有一定的臨床意義，在鑒別不完全KD和典型KD時亦有提示作用。

表5 中國各省市KD流行病學(xué)研究情況

實驗室檢查結(jié)果顯示，KD伴CAL患兒外周血CRP及NT-proBNP水平明顯高于NCAL患兒，且伴CAL患兒血脂代謝紊亂較NCAL患兒更明顯，提示高CRP、NT-proBNP及明顯血脂代謝紊亂患兒應(yīng)警惕CAL發(fā)生，且本研究結(jié)果顯示IVIG耐藥和高NT-proBNP水平增加了KD患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險，這與謝忝等研究結(jié)果一致[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)男性、年齡較小患兒、IVIG治療劑量、10 d內(nèi)未接受治療、高PLT和ESR水平可作為CAL的預(yù)測因素，發(fā)熱>10 d則可作為冠狀動脈瘤的預(yù)測因素[34]。亦有研究發(fā)現(xiàn)不典型KD及確診前接受抗生素治療可降低發(fā)生CAL的風(fēng)險，而嘴唇及口腔黏膜改變?yōu)镃AL的危險因素[33]。

本研究IVIG耐藥患兒發(fā)熱時間較IVIG敏感患兒明顯延長，且表現(xiàn)為高炎癥水平；IVIG耐藥患兒血脂代謝紊亂更明顯，可能是因為在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面發(fā)揮作用的脂蛋白活性降低，同時炎癥細(xì)胞因子降低了脂蛋白酶、肝脂酶活性，以及刺激肝臟分泌極低密度脂蛋白等，從而導(dǎo)致血脂代謝改變；而KD伴CAL和CRP>50 mg·L-1為IVIG耐藥的危險因素，但CRP>50 mg·L-1僅增加0.1% IVIG耐藥風(fēng)險，故仍有待于進(jìn)一步確定分析。另外，IVIG耐藥患兒IgG和IgA水平明顯高于IVIG敏感患兒，這與KD急性期時B細(xì)胞活化，呈免疫亢進(jìn)表現(xiàn)，從而使外周血中免疫球蛋白普遍增高有關(guān)，IVIG耐藥患兒呈現(xiàn)高水平炎癥狀態(tài)，因而免疫球蛋白水平高于IVIG敏感患兒。30.3%的KD患兒存在明確病原感染，以肺炎支原體感染最多，考慮CAL和IVIG耐藥的增加可能與病原體混合感染、抗生素的使用及復(fù)雜的病史相關(guān)，已有研究發(fā)現(xiàn)衣原體、支原體、金黃色葡萄球菌、A組鏈球菌和人類微小病毒B19與KD的發(fā)生有明顯的相關(guān)性[35-38]。另外，在KD的治療中未使用IVIG的患兒數(shù)量亦呈逐年增加趨勢，以不完全KD為主。未使用IVIG沖擊治療的患兒炎癥指標(biāo)不高，且在治療中使用抗生素、阿司匹林等抗炎治療后，患兒熱退、炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，但患兒確實出現(xiàn)口唇皸裂、眼結(jié)膜充血、手指末端蛻皮或冠脈擴(kuò)張等臨床癥狀，或者入院時患兒病程已經(jīng)>10 d，故診斷為KD或不典型KD，但在治療上未使用IVIG進(jìn)行IVIG沖擊治療。另外，未使用IVIG沖擊治療的患兒炎癥指標(biāo)，包括ESR、CRP、PCT、NT-proBNP、IL-6明顯低于經(jīng)IVIG沖擊治療的患兒。

至今KD的病因尚不清楚，而KD的診斷依賴于臨床表現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)部分急性期炎癥程度較輕而未使用IVIG沖擊治療的患兒逐漸增加，為KD的早期診斷和治療增加了極大的困難，雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)KD患兒復(fù)發(fā)率是否有所增加，但應(yīng)密切關(guān)注這部分患兒的病情變化。早期識別不典型KD并進(jìn)行正規(guī)治療；同時，嚴(yán)格把握發(fā)熱患兒激素的使用指征，避免使用激素掩蓋KD的臨床表現(xiàn)，延誤診斷和治療。