張穎慧，王一平

（1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 成都610072；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 成都 610041）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是常見的上消化道動(dòng)力障礙性疾病，其中約70%內(nèi)鏡陰性燒心患者存在與反流相關(guān)（如燒心、反酸）的不適癥狀，對(duì)抑酸治療的療效差[1]。pH阻抗監(jiān)測(cè)可對(duì)內(nèi)鏡陰性燒心患者更好地進(jìn)行分類。研究顯示，其有30%為酸暴露陽(yáng)性的非糜爛性反流?。╪on erosive reflux disease, NERD），15%為功能性燒心（functional heartburn, FH），15%為酸反流敏感食管，10%對(duì)非酸反流敏感[2-3]。通過(guò)食管高分辨率食管測(cè)壓（high-resolution manometry, HRM）和24 h食管多通道腔內(nèi)阻抗pH監(jiān)測(cè)（24 h multichannel intraluminal impedance-pH, 24 h pH-MII）對(duì)內(nèi)鏡陰性燒心患者進(jìn)行鑒別，以及指導(dǎo)臨床治療需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)以反流癥狀為主的問(wèn)卷調(diào)查（GerdQ）量表及內(nèi)鏡檢查篩選2015年5月—2017年5月在四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診及住院的303例患者。其中，男性110例，女性193例，平均年齡（46.61±11.02）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①問(wèn)卷調(diào)查量表（GerdQ）評(píng)分＞8分，內(nèi)鏡檢查無(wú)食管黏膜損傷；②燒心和反流癥狀出現(xiàn)≥6個(gè)月，近3個(gè)月有癥狀、每周出現(xiàn)＞3次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①GERD并發(fā)癥；②原發(fā)性或繼發(fā)性的食管動(dòng)力疾??；③嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；④有胸腹部手術(shù)史；⑤消化性潰瘍；⑥消化道腫瘤；⑦孕婦和哺乳期婦女。所有患者進(jìn)行內(nèi)鏡、食管壓力及24 h pH-MII監(jiān)測(cè)。按照SAVARINO等[4]、MARTINEZ等[5]的研究方法，根據(jù)24 h pH-MII監(jiān)測(cè)酸反流及反流與癥狀關(guān)系的結(jié)果，將24 h pH-DeM評(píng)分≥14.72，即病理性酸反流患者歸為酸暴露陽(yáng)性的NERD組。24 h pH-DeM評(píng)分＜14.72患者178例，根據(jù)酸反流陰性，癥狀指數(shù)（symptom index, SI）＞50%或癥狀相關(guān)概率（symptom association probability, SAP）＞95%的患者歸為高敏感性食管（hypersensitivity esophagus,HE）組。酸反流陰性，SI＜50%或SAP＜95%的患者歸為FH組。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法

1.2.1 內(nèi)鏡檢查 為排除GERD外的其他疾病行胃鏡檢查，囑患者檢查當(dāng)天空腹＞6 h，使用GIF-H260（日本Olympus公司）電子胃鏡對(duì)患者進(jìn)行檢查。

1.2.2 食管測(cè)壓 囑患者檢查前1周停用影響胃酸（抗酸劑、表面制劑與藻酸鹽、組胺2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑）、動(dòng)力相關(guān)藥物（多巴胺受體拮抗劑、5-HT4受體激動(dòng)劑、胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑）及消化酶制劑，檢查當(dāng)天空腹＞6 h。采用36通道固態(tài)HRM系統(tǒng)（荷蘭MMS公司），囑患者吸氣時(shí)能直觀定位呼吸壓力反轉(zhuǎn)點(diǎn)，判定膈肌的位置，地形圖顯示下部2條水平高壓帶分離間距長(zhǎng)短（即LES下緣與膈肌的距離）可判斷食管-胃連接部（esophagogastric junction,EGJ）分型。主要觀察指標(biāo)：下食管括約肌靜息壓（lower esophageal sphincter pressure, LESP）、食管遠(yuǎn)端收縮積分（distal contractile integral, DCI）、有效蠕動(dòng)比，EGJ分型。

1.2.3 24 h食管內(nèi)pH監(jiān)測(cè) 采用荷蘭MMS公司24 h多通道腔內(nèi)阻抗pH聯(lián)合監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行反流監(jiān)測(cè)。該系統(tǒng)包括6導(dǎo)阻抗+1導(dǎo)pH導(dǎo)管。阻抗電極可對(duì)LES上端3～17 cm處進(jìn)行監(jiān)測(cè)，pH通道在導(dǎo)管頂端5 cm處。叮囑患者檢查前1周停用影響胃酸及動(dòng)力相關(guān)藥物，檢查當(dāng)天空腹＞6 h（同食管測(cè)壓）。pH電極使用前需用無(wú)磷的pH 4.0和7.0緩沖液校正。患者取臥位，檢查時(shí)通過(guò)食管測(cè)壓定位確定阻抗電極和pH電極的放置位置，pH電極置于LES上方5 cm處，阻抗電極置于LES上方3、5、7、9、15和17 cm處，固定好后，開始記錄。監(jiān)測(cè)過(guò)程中，患者盡可能保持原來(lái)的生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣，并避免可能影響到測(cè)試結(jié)果的酸性食物，不能因?yàn)閹Ч芏掷m(xù)臥床。監(jiān)測(cè)過(guò)程中，患者做好準(zhǔn)確的生活時(shí)間記錄（如進(jìn)食開始及結(jié)束時(shí)間、臥位開始及結(jié)束時(shí)間）和相關(guān)癥狀（如燒心、反流、噯氣及胸痛等）時(shí)間。24 h監(jiān)測(cè)結(jié)束后將患者日記導(dǎo)入計(jì)算機(jī)，采用荷蘭MMS公司對(duì)應(yīng)的測(cè)量系統(tǒng)和軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，含食管基線阻抗、24 h pH-DeM評(píng)分、最長(zhǎng)反流時(shí)間（acid expose time,AET）及立臥位AET等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

納入的303例患者均符合以下條件：GERD Q評(píng)分≥8，胃鏡檢查未見食管黏膜糜爛、潰瘍及BE食管病變等。3組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 3組食管基線阻抗、24 h pH-DeM評(píng)分、最長(zhǎng)AET、立臥位AET比較

3組基線阻抗值、24 h pH-DeM評(píng)分及最長(zhǎng)AET比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，NERD組和HE組食管基線阻抗低于FH組（P＜0.05），NERD組DeM評(píng)分最長(zhǎng)AET高于HE組和FH組（P＜0.05）。3組立位和臥位AET比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NERD組立位和臥位AET高于HE組、FH組。見表2。

表1 3組一般資料比較

表2 3組基線阻抗24 h pH-DeM評(píng)分、最長(zhǎng)AET及立、臥位AET比較

2.3 所有反流物性質(zhì)

根據(jù)24 h pH-MII監(jiān)測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)所有反流事件的次數(shù)。3組總反流、酸反流、弱酸反流及非酸反流次數(shù)比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HE組總反流次數(shù)高于NERD組和FH組（P＜0.05），NERD組酸反流次數(shù)高于HE組與FH組（P＜0.05），HE組弱酸反流次數(shù)高于NERD組和FH組（P＜0.05），F(xiàn)H組非酸反流次數(shù)高于NERD組和HE組（P＜0.05）。見表3。

表3 3組不同性質(zhì)反流物的反流次數(shù)比較 [次，M（P25，P75）]

2.4 近端反流物性質(zhì)

統(tǒng)計(jì)各組食管近端不同性質(zhì)反流物的反流次數(shù)。3組近端酸反流、近端非酸反流次數(shù)比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NERD組近端酸反流少于HE組和FH組（P＜0.05），NERD組非酸反流多于HE組和FH組（P＜0.05）。見表4。

表4 3組食管近端不同性質(zhì)反流物的反流次數(shù)比較[次，M（P25，P75）]

2.5 反流物性狀

根據(jù)24 h pH-MII監(jiān)測(cè)阻抗值，分別統(tǒng)計(jì)3組液體反流、氣體反流及液氣混合反流次數(shù)。3組液體反流、氣體反流及混合反流次數(shù)比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NERD組和HE組液體、混合反流較FH組多（P＜0.05），NERD組氣體反流較HE組及FH組少（P＜0.05）。見表5。

2.6 3組HRM結(jié)果比較

3組患者LESP、DCI比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，NERD組LESP低于HE組和FH組（P＜0.05），F(xiàn)H組DCI高于NERD組和HE組（P＜0.05）。3組有效蠕動(dòng)百分比比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；FH組有效蠕動(dòng)百分比高于其他兩組（P＜0.05）。見表6。

2.7 3組EGJ分型比較

根據(jù)HRM分析LES和膈肌分離的距離，分為Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型。3組患者EGJ分型比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=34.199，P=0.000）。見表7。

表5 3組不同性狀反流物的反流次數(shù)比較 [次，M（P25，P75）]

表6 3組HRM結(jié)果比較

表7 3組EGJ分型比較 例

3 討論

內(nèi)鏡陰性燒心的患者以燒心及反流為典型癥狀，目前治療上仍首選質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）。一項(xiàng)Meta分析顯示，約一半患者對(duì)PPI無(wú)效[1]。SAVARINO等[4]將內(nèi)鏡陰性燒心分3個(gè)類型（酸暴露陽(yáng)性的NERD、HE及FH）。本研究對(duì)3組做更深入的剖析，了解物理反流、化學(xué)反流及近端反流的差異，并從食管動(dòng)力方面來(lái)探討發(fā)病機(jī)制的不同。

本研究在化學(xué)反流方面，NERD組以酸反流為主，HE組以弱酸反流為主，F(xiàn)H組以非酸反流為主。NERD組酸反流和弱酸反流次數(shù)高于HE組和FH組，提示NERD組應(yīng)屬于酸相關(guān)性疾病。HE組弱酸反流與NERD組、FH組比較有差異，說(shuō)明HE組反流癥狀與非病理性的弱酸暴露有關(guān)。FH組非酸反流次數(shù)與NERD組和HE組比較有增加，說(shuō)明FH組癥狀主要由非酸反流造成。

根據(jù)24 h pH-MII監(jiān)測(cè)阻抗值可明確物理反流情況，反流物性狀可被分為液體反流、氣體反流及液氣混合反流。本研究中，NERD組和HE組的混合反流次數(shù)高于FH組，F(xiàn)H組氣體反流高于NERD組，這與WANG等[6]對(duì)342例難治性GERD研究結(jié)論一致。氣體反流較混合反流體積大，且不易被食管清除，F(xiàn)H患者對(duì)優(yōu)化的抑酸治療癥狀無(wú)減輕。

ROMAN等[7]研究提示，基線阻抗可以提示酸暴露情況，在食管炎分級(jí)、巴雷特食管的診斷方面都能起到提示作用。本研究中，NERD組BI低于HE組和FH組，NERD存在顯微鏡下基底細(xì)胞增生、乳頭狀增生、細(xì)胞間隙增寬及上皮內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)改變[8]，NERD患者存在食管炎癥，可能發(fā)展為EE。

抗反流機(jī)制減弱結(jié)合食管HRM表現(xiàn)為L(zhǎng)ESP降低，LES與膈肌分離。LESP減弱導(dǎo)致LES功能障礙，另外，EGJ分型對(duì)LES壓力的影響也非常明顯，膈肌也是抗反流屏障中非常重要的組成部分。當(dāng)LES與膈肌的距離＞2 cm時(shí)，即EGJⅢ型（內(nèi)鏡下可見食管裂孔疝的改變）、LES及膈肌作為屏障的功能將降低[9]。本研究EGJ分型中，NERD組Ⅱ、Ⅲ型多于HE組和FH組，提示NERD組仍存在抗反流減弱。但NERD組和HE組的DCI、食管有效蠕動(dòng)百分比低于FH組?？偟膩?lái)說(shuō)，NERD組與食管動(dòng)力障礙有關(guān)，HE組癥狀與非病理性的酸暴露、動(dòng)力異常有關(guān)，F(xiàn)H更與食管高敏感、心理因素等有關(guān)。

綜上所述，食管HRM聯(lián)合24 h pH-MII在內(nèi)鏡陰性燒心診斷及治療上起重要作用。由于內(nèi)鏡診斷的不確定性，內(nèi)鏡檢查等研究資料相對(duì)缺乏，仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和設(shè)計(jì)嚴(yán)密的大規(guī)模、多中心的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)予以證明。