徐勤偉，胥 明

同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 210000

胃癌是最致命的惡性腫瘤之一，全世界每年有100萬例惡性腫瘤患者。過去，標(biāo)準(zhǔn)的治愈性治療是手術(shù)切除加淋巴結(jié)清掃，因為該疾病通常出現(xiàn)癥狀時多處于晚期。為了改善胃癌的預(yù)后，相關(guān)的胃癌早期診斷設(shè)備不斷被開發(fā)出來，其中內(nèi)鏡檢查是早期診斷胃癌的方法之一。幽門螺桿菌被認(rèn)為是胃癌的第1類致癌物。MASSARRAT[1]從患有胃炎的胃組織中分離出幽門螺桿菌。最初主要是研究其在消化性潰瘍患者中的發(fā)病機(jī)理，對這種病原體的進(jìn)一步研究揭示了其與慢性胃炎和胃癌相關(guān)的發(fā)病機(jī)制，早期研究表明幽門螺桿菌感染增加了罹患胃癌的風(fēng)險。UEMURA等[2]對胃癌的內(nèi)鏡監(jiān)測進(jìn)行了一項隊列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隊列中所有胃癌的發(fā)生都是幽門螺桿菌感染的受試者。LEE等[3]對根除幽門螺桿菌以預(yù)防胃癌發(fā)生的有效性綜合了24項研究，對48 064個病例的大樣本進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，根除幽門螺桿菌能夠有效降低胃癌發(fā)病的風(fēng)險(IRR=0.53，95%CI：0.44～0.64)，并在分層分析中指出胃癌發(fā)病高危因素的人群根除幽門螺桿菌獲益更大。根據(jù)1992年CORREA等[4]提出的Correa級聯(lián)反應(yīng)模式，即腸型胃癌發(fā)生可以簡單概括為幽門螺桿菌感染之后，經(jīng)過微小黏膜病變發(fā)展為非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-腸型胃癌。然而，這種序貫?zāi)Ｐ筒贿m用于彌漫型胃癌，盡管彌漫型胃癌也與幽門螺桿菌感染有關(guān)。

雖然根除幽門螺桿菌可以降低胃癌發(fā)病率，然而，即使接受除菌治療的病例正在增加，但除菌后胃癌病例也不少見。特此，八木一芳等[5]定義了“除菌后發(fā)現(xiàn)胃癌”，特指除菌后經(jīng)過1年以上被發(fā)現(xiàn)的胃癌。TAKE等[6]報道根除幽門螺桿菌后胃癌的發(fā)病率為每年0.3%，并且癌癥可能持續(xù)發(fā)展根除幽門螺桿菌10年后，即使成功根除后仍需進(jìn)行仔細(xì)的內(nèi)鏡檢查。胃癌通常具有較長的自然過程，相對較長的倍增時間為1.4年。根據(jù)先前的內(nèi)鏡篩查，在根除后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)胃癌可能是被漏診的病例。那么除菌后胃癌有哪些特點，如何早期發(fā)現(xiàn)該型胃癌有利于極大程度改善患者的預(yù)后。本文概述了近期的幾篇相關(guān)文獻(xiàn)。

1 除菌后胃癌的流行病學(xué)

FUKASE等[7]報道在開放標(biāo)簽多中心隨機(jī)對照試驗中，內(nèi)鏡下切除早期胃癌后根除幽門螺桿菌可降低胃癌的異時發(fā)展。CHEY等[8]進(jìn)行了一項前瞻性、隨機(jī)對照研究以檢查原發(fā)性胃癌與根除幽門螺桿菌的關(guān)系。在該研究中，根除組和安慰劑組之間胃癌發(fā)展的發(fā)生率相似。然而，在沒有癌前病變的亞組中，根除組顯著地降低胃癌的發(fā)生率。這些關(guān)于根除幽門螺桿菌對胃癌影響的報道也闡明了另一個重要的事實，在幽門螺桿菌根除后的患者中也存在胃癌，從根除幽門螺桿菌到癌癥發(fā)生的時間從幾個月到十多年不等。

2 除菌后胃癌與內(nèi)鏡下胃萎縮嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.1萎縮性胃炎及早期胃癌基礎(chǔ)知識

2.1.1 萎縮性胃炎的分級：GRAHAMD等[9]根據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果將胃黏膜萎縮分為6級(C-Ⅰ，C-Ⅱ，C-Ⅲ，O-Ⅰ，O-Ⅱ和O-Ⅲ)。萎縮邊界是幽門和胃底腺區(qū)域之間的邊界，其可以基于邊界兩側(cè)的胃黏膜的顏色和高度的差異通過內(nèi)鏡識別。已經(jīng)證明，黏膜萎縮從C-Ⅰ逐步進(jìn)展到O-Ⅲ，這種內(nèi)鏡分類與悉尼系統(tǒng)[10]對胃萎縮的分類是一致的。如果胃萎縮的邊界僅在胃的小彎側(cè)，則定義為閉合型(C-Ⅰ，C-Ⅱ，C-Ⅲ)。如果邊界向兩側(cè)移動且不局限于小彎，則將其定義為開放型(O-Ⅰ，O-Ⅱ，O-Ⅲ)。

2.1.2 腫瘤浸潤的深度：分為四類：M(腫瘤局限于黏膜)、SM(黏膜下浸潤)、MP(固有肌層浸潤)和SS(漿膜浸潤)。

2.1.3 早晚期胃癌的定義：早期胃癌被定義為局限于黏膜和/或黏膜下層的浸潤性癌。晚期胃癌被定義為侵入黏膜下層甚至更深的胃癌。

2.1.4 胃癌的病理分型：胃癌根據(jù)Lauren分類系統(tǒng)將腫瘤分為腸型或彌漫型腫瘤。

3 嚴(yán)重的萎縮提示除菌后胃癌發(fā)生風(fēng)險較高

UEMURA等[2]報道幽門螺桿菌在胃癌發(fā)生過程中的重要作用，嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮是幽門螺桿菌感染病例中胃癌發(fā)展的危險因素。對于根除幽門螺桿菌的患者，TAKE等[6]研究了1 342例幽門螺桿菌根除消化性潰瘍患者胃癌發(fā)生相關(guān)的危險因素。在幽門螺桿菌根除術(shù)后的平均5.6年的隨訪期間，他們發(fā)現(xiàn)28例胃癌患者，平均年齡為51歲。除菌前輕度(C-Ⅰ和C-Ⅱ)、中度(C-Ⅲ和O-Ⅰ)和重度(O-Ⅱ和O-Ⅲ)萎縮患者患胃癌的風(fēng)險分別為每年0.04%、0.28%、0.62%。在上述研究中多變量分析顯示組織學(xué)上的腸上皮化生和嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮是胃癌發(fā)展的獨立風(fēng)險。除菌后重度萎縮發(fā)生胃癌的風(fēng)險是無萎縮或輕度萎縮的9.3倍。許多其他隊列研究和病例對照研究顯示了類似的結(jié)果，嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮與幽門螺桿菌根除患者的胃癌發(fā)展有關(guān)。

4 內(nèi)鏡下特點

4.1凹陷樣外觀KAMADA等[11]報道在幽門螺桿菌根除后患者中發(fā)現(xiàn)的20例胃癌病例，90%(18例)為潰瘍型。近期一些研究表表明早期胃癌在除菌后患者中81%(78/96)為凹陷型，而幽門螺桿菌陽性患者中凹陷型僅為53%(51/96)。許多病例報道或病例對照研究也表明，在幽門螺桿菌根除病例中早期胃癌多為凹陷型或潰瘍型(0-Ⅱc)。在一項后續(xù)研究中，KAMADA等[11]發(fā)現(xiàn)，根除幽門螺桿菌后發(fā)現(xiàn)的胃癌的特點是多位于非賁門位置、小病變(≤20 mm)、潰瘍型和腸型胃癌。YAMAMOTO等[12]發(fā)現(xiàn)，根除幽門螺桿菌后檢測到的19例胃癌顯示出比幽門螺桿菌陽性胃癌更小的尺寸，多數(shù)為凹陷型且Ki-67表達(dá)更低。他們推測根除幽門螺桿菌后胃酸分泌的改善可能會阻止胃癌表面的生長。ITO等[13]指出約1/2的隆起型胃癌和腺瘤在幽門螺桿菌根除后1個月變得扁平。他們推測根除幽門螺桿菌可能直接抑制了胃腫瘤的向上(擴(kuò)張)生長。一項多中心傾向評分匹配研究表明，幽門螺桿菌根除后的早期胃癌的特征是凹陷的形態(tài)和更容易出現(xiàn)黏膜下侵犯。即使在根除幽門螺桿菌成功的患者中也存在胃癌發(fā)展的長期風(fēng)險。根除幽門螺桿菌后應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行隨訪內(nèi)鏡檢查，特別注意凹陷型胃癌(見圖1)。

4.2胃炎樣外觀最初是由TABATA等[14]報道的。采用放大NBI成像下的“胃炎樣”外觀的特征是均勻的乳頭和/或管狀凹陷，邊緣發(fā)白，有規(guī)則或模糊的微血管，分界不清晰，類似于鄰近的非癌黏膜。他們回顧性分析了根除前后各50個早期胃癌病例。根除組(22/50)的“胃炎樣”外觀比對照組(2/50)更常見，“胃炎樣”外觀與組織學(xué)表面分化相關(guān)。他們還報告“胃炎樣”外觀的發(fā)展與鏡下輕度萎縮有關(guān)。這些表型特征或變化使得根除幽門螺桿菌后胃癌的診斷變得困難。事實上，據(jù)報道，使用染色內(nèi)鏡檢查并未提高根除幽門螺桿菌后胃癌的診斷可靠性。除菌后胃癌的這些內(nèi)鏡特征與被稱為“非腫瘤上皮”的組織學(xué)特征相關(guān)(見圖2)。

引自：Endoscopy International Open, 2016, 4: E665-E672。

圖1A：染色內(nèi)鏡下局部黏膜發(fā)紅，輕度凹陷；B：NBI弱放大下病灶表面結(jié)構(gòu)模糊；C～D：進(jìn)一步放大下見不規(guī)則絨毛及不規(guī)則微血管，有清

晰邊界；E：HE高分化管狀腺癌；F：Ki-67免疫組化陽性表達(dá)

引自：J Gastroenterol, 2013, 48: 1332-1342。圖2 A～B：白光和染色內(nèi)鏡下表現(xiàn)局部黏膜發(fā)紅，輕度凹陷；C～D：NBI-ME顯示“胃炎”樣改變，相對排列規(guī)則的絨毛結(jié)構(gòu)伴有白色不透明的物質(zhì)(WOS)；E：HE 高分化管狀腺癌；F：免疫組化MUC6 陽性

4.3非腫瘤上皮覆蓋導(dǎo)致除菌后胃癌難以發(fā)現(xiàn)早年的一項研究評估了根除幽門螺桿菌后胃腫瘤的組織學(xué)變化。他們將非腫瘤性上皮命名為根除后低度異型性(ELA)上皮后經(jīng)常出現(xiàn)在胃癌表面，在成功根除后的27例胃癌病例中，有22例觀察到ELA。有研究[15]比較除菌后檢出的59個腫瘤和幽門螺桿菌感染后檢測到的152個腫瘤，發(fā)現(xiàn)根除組的非腫瘤上皮與腫瘤的組織學(xué)長度比為8%，感染組為0。還有研究報道[16]在根除治療后的短期隨訪期間，胃腺瘤成功根除治療后發(fā)現(xiàn)腺瘤組織中央被正常小凹上皮覆蓋。然而，在腺癌10例患者中觀察到具有輕度異型性的上皮覆蓋。

早期胃癌通常具有相對較長的自然過程，而KAMADA等[12]報道過胃黏膜癌的倍增時間約為16.6個月。這些研究結(jié)果表明，單細(xì)胞癌發(fā)生和內(nèi)鏡診斷直徑約10 mm的腫瘤之間的時間間隔超過10年。為何在除菌后這么短時間內(nèi)就再次出現(xiàn)了新發(fā)的胃癌？推測胃癌在根除治療之前已經(jīng)出現(xiàn)，因為根除后的隨訪時間相對較短(56個月)就已經(jīng)出現(xiàn)了胃癌。在根除治療后相對較長的一段時間后才通過內(nèi)鏡檢查到胃腫瘤，可能是因為腫瘤表面被ELA掩蓋使得通過內(nèi)鏡檢查難以檢測胃癌。系統(tǒng)評價表明約10%接受根除治療后的患者被診斷為晚期胃癌而失去治愈性手術(shù)機(jī)會。臨床醫(yī)師必須更加關(guān)注在接受過成功根除治療的患者篩查內(nèi)窺鏡檢查。

引自：Endoscopy International Open, 2016, 4: E665-E672。圖3 A：高分化早期胃癌經(jīng)歷過幽門螺桿菌根除治療后，胃體后壁的糜爛灶在白光下難以區(qū)分良惡性；B：ME+NBI示：病灶內(nèi)有乳頭樣結(jié)構(gòu)與周圍黏膜類似；C～D：病理示證實為：高分化管狀腺癌伴低度異型增生。免疫組化示：Ki-67陽性細(xì)胞局限于黏膜的中下層，表明上皮層細(xì)胞發(fā)育較為成熟

5 除菌后胃癌的組織學(xué)特點：Ki-67、MUC2和Wnt5α在除菌后胃癌中表達(dá)水平更低

通過組織學(xué)評估根除幽門螺桿菌后檢測到胃癌以腸型為主：一項對573例幽門螺桿菌根除病例進(jìn)行了隊列研究。在觀察期的(6.2±4.8)年期間，在這些幽門螺桿菌根除患者中發(fā)現(xiàn)了21例原發(fā)性胃癌。在21例腫瘤中，20例(95%)是腸型胃癌，而只有1例是彌漫型。然而，在根除治療之前腸道和彌漫型胃癌的數(shù)量大致相當(dāng)。推測根除幽門螺桿菌可能導(dǎo)致腸型胃癌的優(yōu)勢。在其他研究中也報道了這種趨勢：腸型為主(即彌漫型減少)。然而，也有研究[17]未顯示幽門螺桿菌根除和非根除病例之間組織學(xué)類型的差異。這些研究僅分析了內(nèi)鏡治療病例，不可避免地排除了彌漫型癌癥。在未來的大規(guī)模分析中將闡明通過根除幽門螺桿菌導(dǎo)致彌漫型胃癌減少的原因。有研究評估了Ki-67染色，這是細(xì)胞增殖的分子指標(biāo)，根除組的Ki-67指數(shù)低于非根除組。另一項研究調(diào)查了除菌后組和幽門螺桿菌感染組患者的胃癌標(biāo)本中的MUC和Wnt5α表達(dá)，結(jié)果顯示幽門螺桿菌根除患者的胃癌中MUC2和Wnt5α表達(dá)顯著降低(見圖3)。

6 除菌前已經(jīng)出現(xiàn)腸上皮化生與除菌后胃癌有關(guān)

有人提出腸上皮化生在胃癌發(fā)展之前，尤其是腸型胃癌。關(guān)于這種組織學(xué)變化是否為癌前病變或癌旁病變，尚未得到充分澄清。盡管如此，一些觀察性研究表明，背景胃組織中存在腸上皮化生，表明伴隨或發(fā)展為胃癌的風(fēng)險較高。ASDNUMA等[18]分析了幽門螺桿菌根除后的573例基于內(nèi)鏡檢查的監(jiān)測病例，其中觀察到21例胃癌。在除菌之前，已經(jīng)通過胃竇和胃體活檢的評估了腸上皮化生、中性粒細(xì)胞浸潤及內(nèi)鏡萎縮的程度。與未腸上皮化生的組相比，限于胃竇的化生組患者的風(fēng)險增加4.5倍，而胃體中的化生患者在單變量分析中的風(fēng)險增加7.6倍。多變量分析顯示組織學(xué)腸上皮化生的存在是胃癌發(fā)展的獨立風(fēng)險。

YAMAOKA等[19]對幽門螺桿菌根除隊列進(jìn)行了橫斷面和病例對照分析，并報告胃癌組織中的組織學(xué)腸上皮化生評分顯著高于非癌癥對照組。該研究還評估了胃竇中的腸上皮化生評分，兩組之間沒有顯示出差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？傊?，腸上皮化生的存在，特別是在胃體中的腸化可能表明發(fā)生胃癌的風(fēng)險更高。

7 長期使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與除菌后胃癌的關(guān)系

最近報道表明，根據(jù)香港的全港健康數(shù)據(jù)庫，長期使用PPI與幽門螺桿菌根除治療后受試者的胃癌風(fēng)險增加有關(guān)[20]。2003年至2012年接受克拉霉素三聯(lián)療法的63 397例符合條件的患者中，2015年之前發(fā)生胃癌153例。隨著PPI使用的持續(xù)時間延長風(fēng)險增加(使用時間>1年、>2年、>3年的危險比分別為5.0、6.7、8.3)。在該研究后又有更多相關(guān)的相同結(jié)果或相互矛盾的報道。瑞典另一項以人群為基礎(chǔ)的研究[21]也表明，在長期使用PPI治療中，無論是幽門螺桿菌感染還是根除后的胃癌風(fēng)險均增加。與之前關(guān)于幽門螺桿菌根除病例的研究相反，這項研究未發(fā)現(xiàn)胃癌風(fēng)險并未隨著治療時間的延長而增加。因此，在達(dá)成共識之前，該問題仍需要更多的研究。

8 除菌后胃癌PGⅠ/PGⅡ變化特點

胃蛋白酶原(PG)方法臨床上常用于胃癌篩查。PGⅠ、Ⅱ是由胃黏膜產(chǎn)生的酶原，可用于評估胃黏膜的功能狀態(tài)。PGⅠ/PGⅡ≤3與胃體萎縮密切相關(guān)。血清G-17與胃竇黏膜有關(guān)，嚴(yán)重胃竇萎縮時G-17水平降低。PGⅠ/PGⅡ>3則判定萎縮局限在胃竇，屬于癌變低風(fēng)險組，PGⅠ/PGⅡ≤3，則提示萎縮已經(jīng)同時累及胃竇、胃體，則屬于癌變高風(fēng)險組。已經(jīng)在多個隊列研究中報道了這種篩選方法鑒定胃癌高風(fēng)險受試者的功效。然而，幽門螺桿菌根除后PG值和比率發(fā)生變化，PG方法在幽門螺桿菌根除后的患者中的有效性不明顯。HANEDA等[22]檢查有和沒有胃癌的根除后病例的PG水平，發(fā)現(xiàn)PGⅠ/Ⅱ的最佳臨界值是4.5(而不是通常的3.0)。臨床實踐中這種臨界值的實用性需要在隊列研究或前瞻性研究中得到證實。

9 除菌后第1年的內(nèi)鏡精查非常重要

即使在根除幽門螺桿菌后，定期內(nèi)鏡下隨訪對于檢測早期胃癌也很重要。ASAKA等[23]提出了根除術(shù)后的內(nèi)鏡隨訪計劃：對于萎縮性胃炎患者，建議1年后進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪。NISHIZAWA等[24]也支持1年后內(nèi)鏡隨訪的建議。根除幽門螺桿菌1年內(nèi)檢測到的胃癌比根除后1年或更長時間檢測到的胃癌更大、侵襲性更強(qiáng)。這些數(shù)據(jù)表明幽門螺桿菌可能對癌細(xì)胞的增殖動力學(xué)有直接影響，且幽門螺桿菌根除可能抑制增殖能力。而成功根除后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)胃癌可能在根除前已經(jīng)發(fā)生，因此，成功根除后1年內(nèi)檢測到的胃癌特征可能與幽門螺桿菌感染期間檢測到的胃癌相似。因此，根除幽門螺桿菌后的內(nèi)鏡隨訪策略應(yīng)包括除菌后第1年更精細(xì)的內(nèi)鏡檢查。

本文回顧了根除幽門螺桿菌后胃癌的特征和預(yù)測因素，建議對高危幽門螺桿菌根除患者進(jìn)行定期內(nèi)鏡監(jiān)測。掌握除菌后胃癌內(nèi)鏡特征：如凹陷型、胃炎樣外觀及非腫瘤性上皮覆蓋，將有助于提升除菌后患者的胃癌的檢出率。至于預(yù)測因子，嚴(yán)重的內(nèi)鏡萎縮(O-Ⅱ或O-Ⅲ)、根除前的組織學(xué)腸化生和PPI使用是根除后胃癌發(fā)展的危險因素。具有這些危險因素的病例應(yīng)通過內(nèi)窺鏡檢查進(jìn)行仔細(xì)跟蹤，并特別注意上述特征性內(nèi)鏡檢查結(jié)果。