吳娟，徐新建，朱芮，季文斌

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺州醫(yī)院 放射科，浙江 臺州 317000）

部分乳腺癌患者（約30%）在診斷時病灶難以觸及[1]，適合行保乳手術(shù)。對于不可觸及（觸診陰性）的乳腺病變（non-palpable breast lesions，NPBLs），病灶的精確定位是實現(xiàn)病灶完全切除及減少健康組織切除體積的決定因素[2]。目前，導(dǎo)絲定位法（wire-guided localization，WGL）是NPBLs定位的經(jīng)典方法，對早期乳腺癌的診斷正確率達100%[3]，被稱之為診斷NPBLs的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。盡管如此，WGL仍然存在一些缺陷，例如技術(shù)難度較大、導(dǎo)絲移位甚至脫出、導(dǎo)絲打折甚至斷裂、部分患者明顯疼痛不適以及不利于手術(shù)安排等[5-7]。

近年來放射導(dǎo)向的隱匿性病灶定位技術(shù)（radioguided occult lesion localization，ROLL）被逐漸應(yīng)用于NPBLs的定位[8]。它是在立體定向乳房X線照射或超聲的指導(dǎo)下，將甲核素（锝-99m標(biāo)記的膠體）直接注射到病灶中心，然后術(shù)中在手持式γ探頭的指引下手術(shù)切除病灶。與WGL相比，ROLL技術(shù)操作簡單，不存在導(dǎo)絲移位、脫出、斷裂等潛在風(fēng)險，患者疼痛輕微且更有利于手術(shù)安排[9]。盡管ROLL作為一項很有潛力的新興技術(shù)值得期待，但其有效性及安全性尚待進一步研究驗證。本系統(tǒng)評價通過比較ROLL與WGL在NPBLs定位中的結(jié)局指標(biāo)差異，評估ROLL在NPBLs定位中的應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2017年4月1日。英文檢索詞包括：“non-palpable breast lesions”；或“non-palpable breast cancers”；或“radioguided breast surgery”；或“radioguided occult lesion localization”；及“wire guided localization”。中文檢索詞包括：“不可觸及乳腺病變”；或“觸診陰性乳腺病變”；或“不可觸及乳腺癌”；或“觸診陰性乳腺癌”；或“放射導(dǎo)向隱匿性病灶定位”；及“導(dǎo)絲定位”。另外，對相關(guān)文章的參考文獻也進行人工檢索，文獻語種限定為英文及中文，檢索結(jié)果以NoteExpress軟件進行文獻管理。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或非RCT研究；②研究人群為合并觸診陰性乳腺病變的女性患者；③以ROLL為試驗組，WGL為對照組；④公開發(fā)表的文獻。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏對照的橫斷面研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻或會議論文、摘要、綜述等；③納入病例缺乏基本數(shù)據(jù)信息。

1.3 資料提取 由2名研究者分別對納入的文獻進行資料提取，如果2名研究者提取的資料有所不同，則雙方協(xié)商達成一致，必要時由第3名研究者決定。提取的資料包括：研究者、發(fā)表年份、研究設(shè)計類型、國家或地區(qū)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、樣本量、年齡、病理類型、影像導(dǎo)引方法及主要結(jié)局指標(biāo)（包括定位并發(fā)癥率、病灶成功切除率、切緣陽性率、術(shù)中再次切除率、再次手術(shù)率、術(shù)后并發(fā)癥率、切除標(biāo)本體積及手術(shù)時間）。

1.4 質(zhì)量評價 2名研究者依照改良Jadad評分量表[10]標(biāo)準(zhǔn)對納入的隨機對照試驗進行質(zhì)量評價。改良Jadad評分項目包括：①研究方法是否為隨機對照；②隨機方法是否正確；③是否采用盲法；④盲法設(shè)計是否恰當(dāng)；⑤隨機方案是否隱藏；⑥有無失訪或退出，如有失訪或退出時，原因是否描述清楚。改良Jadad評分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。用紐卡斯-渥太華量表[11]（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入的非RCT進行質(zhì)量評價。NOS量表通過3大塊共8個條目的方法評價非隨機對照研究，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結(jié)果評價。滿分為9分，＜5分為低質(zhì)量文獻，≥5分為高質(zhì)量文獻[11]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用Revman 5.3軟件及Stata/SE11.0軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。采用I2檢驗（I2＞50%提示異質(zhì)性較大）及χ2檢驗（P＜0.1提示明顯異質(zhì)性）對納入研究進行異質(zhì)性檢驗。若研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，則使用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，反之則采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。采用OR（95%CI）評價試驗組與對照組定位并發(fā)癥率、病灶成功切除率、切緣陽性率、術(shù)中再次切除率、再次手術(shù)率、術(shù)后并發(fā)癥率的差異，試驗組與對照組切除標(biāo)本體積及手術(shù)時間用 ±s及其95%CI進行評價，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若試驗組和對照組均出現(xiàn)“零事件”或“全事件”，則對每個格子加上0.5進行校正后采用Stata/SE11.0軟件計算OR[12]。根據(jù)納入研究類型（RCT和非RCT）進行亞組分析；對納入的每篇文獻依次剔除進行敏感性分析；采用Egger法檢驗發(fā)表偏倚[13]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和納入文獻的基本特征

2.1.1 檢索結(jié)果：共檢索出2 025篇文獻，NoteExpress去重415篇，根據(jù)文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題目和摘要進行初篩及仔細(xì)閱讀全文細(xì)篩，篩選出符合入選條件的文獻18篇[5-6，8-9，14-27]，共納入2 370例患者，試驗組（ROLL）1 297例，對照組（WGL）1 073例。文獻檢索流程見圖1。

圖1 納入文獻的篩選流程

2.1.2 文獻基本特征：所有文獻均為接受同行評議的公開發(fā)表文獻；本研究中共計納入了18篇文獻[5-6，8-9，14-27]，其中9篇[5-6，9，14-15，17，19-20，22]為RCT研究（1篇[17]為多中心RCT研究），9篇[8，16，18，21，23-27]為非RCT研究。所納入研究的各項基線指標(biāo)均具有較好的可比性（見表1-2），相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的比較情況詳見表3。

2.2 文獻的質(zhì)量評價 納入的9篇RCT研究均采用隨機分配，其中6篇[5-6，14-15，19，22]描述了具體的隨機分配方法；4篇[5，14-15，22]文獻提及分配隱藏及具體的隱藏方案；所有研究均未提到盲法，顯而易見的，對于干預(yù)性研究，采用雙盲的方法是不現(xiàn)實的；9篇RCT研究均報告了失訪和退出情況；6篇[5-6，14-15，19，22]Jadad評分≥4分，3篇[9，17，20]Jadad評分＜4分。納入的9篇非RCT均為回顧性隊列研究，NOS評分均≥5分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 定位并發(fā)癥率：11項研究[5-6，9，17，19-22，24，26-27]中提及定位并發(fā)癥這一指標(biāo)，其中4項研究[21，24，26-27]試驗組和對照組均出現(xiàn)“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進行計算。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.734），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組定位并發(fā)癥率與WGL組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.61，95%CI=0.24～1.52，P=0.288）（見圖2A）。納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（Egger：bias=-1.46，95%CI=-7.92～5.01，P=0.587）。

2.3.2 病灶成功切除率：18項研究[5-6，8-9，14-27]中提及病灶成功切除這一指標(biāo)，其中12項研究[6，8，14，18-26]試驗組和對照組均出現(xiàn)“全事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進行計算。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.997），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組病灶成功切除率與WGL組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.13，95%CI=0.54～2.38，P=0.744）（見圖2B）；納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（Egger：bias=1.39，95%CI=-2.96～5.75，P=0.425）；亞組分析顯示亞組間存在明顯異質(zhì)性（P=0.09，I2=65.6%）（見表4）。

2.3.3 切緣陽性率：16項研究[5-6，14-27]中提及切緣陽性這一指標(biāo)，其中2項研究[14，24]試驗組和對照組均出現(xiàn)“零事件”，采用Stata/SE11.0代替Rev-Man 5.3進行計算。異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義（I2=41.7%，P=0.041），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組切緣陽性率明顯低于WGL組（OR=0.54，95%CI=0.42～0.70，P＜0.001）（見圖2C）。納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（Egger：bias=-1.35，95%CI=-3.42～0.73，P=0.183）；亞組分析顯示亞組間存在明顯異質(zhì)性（P=0.02，I2=82.1%）（見表6）；逐一剔除每篇文獻進行敏感性分析，結(jié)果異質(zhì)性仍然存在。筆者考慮異質(zhì)性來源可能與16篇文獻對于切緣陽性的定義各異有關(guān)。

2.3.4 術(shù)中再切除率：10項研究[5-6，9，14-16，21，23，26-27]中提及術(shù)中再切除這一指標(biāo)，其中1項研究[14]試驗組和對照組均出現(xiàn)“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進行計算。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=33.1%，P=0.143），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組術(shù)中再切除率明顯低于WGL組（OR=0.56，95%CI=0.40～0.79，P=0.001）（見圖2D）。納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（Egger：bias=0.97，95%CI=-2.55～4.50，P=0.534）；亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.33，I2=0%）（見表4）。

表1 納入文獻資料

續(xù)表1

2.3.5 再次手術(shù)率：11項研究[5-6，14，19，21-27]中提及再次手術(shù)這一指標(biāo)，其中2項研究[14，24]試驗組和對照組均出現(xiàn)“零事件”，采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進行計算。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0.8%，P=0.433），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組再次手術(shù)率明顯低于WGL組（OR=0.66，95%CI=0.48～0.90，P=0.009）（見圖2E）。納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（Egger：bias=-1.56，95%CI=-3.55～0.43，P=0.107）；亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.59，I2=0%）（見表4）。

2.3.6 術(shù)后并發(fā)癥率：9項研究[5-6，15，17，20-22，25-26]中提及術(shù)后并發(fā)癥這一指標(biāo)，采用Rev-Man 5.3進行計算。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=1%，P=0.43），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組術(shù)后并發(fā)癥率與WGL組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.82，95%CI=0.50～1.34，P=0.44）（見圖2F）；納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（Egger：bias=-0.823，95%CI=-2.08～0.43，P=0.164）；亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.58，I2=0%）（見表4）。

表2 納入文獻基線特征資料

表3 納入文獻主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.7 切除標(biāo)本體積：4項研究[15，19，24-25]中提及切除標(biāo)本體積這一指標(biāo)，采用RevMan 5.3進行計算。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.68），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組切除標(biāo)本體積與WGL組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.76，95%CI=-6.00～4.47，P=0.78）（見圖3A）；納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（Egger：bias=-0.734，95%CI=-7.22～5.75，P=0.674）；亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.44，I2=0%）（見表4）。

表4 ROLL與WGL基于研究類型的亞組分析結(jié)果

2.3.8 手術(shù)時間：6項研究[6，14-15，17，19，25]中提及手術(shù)時間這一指標(biāo)，采用RevMan 5.3進行計算。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=27%，P=0.23），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組手術(shù)時間與WGL組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.05，95%CI=-1.07～0.98，P=0.93）（見圖3B）；納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚（Egger：bias=-1.84，95%CI=-6.12～2.45，P=0.300）；亞組分析顯示亞組間存在明顯異質(zhì)性（P=0.09，I2=66.1%），見表4。

3 討論

近年來，隨著女性自我保健意識的提高，全國乳腺癌大規(guī)模普查的開展和影像檢查手段的進步，NPBLs的檢出率明顯增加[28-29]。多數(shù)NPBLs患者適合保乳手術(shù)，然而NPBLs多較微小，術(shù)中觸診難以直接觸及，在未精確定位的情況下進行切除不但會因為術(shù)中病灶定位而延長手術(shù)時間，還可能因切除范圍過大而損傷較多的正常組織，甚至漏切，因此，乳腺定位技術(shù)對于指導(dǎo)病灶的精確切除具有重要作用。

本系統(tǒng)評價共納入文獻18篇，共納入2 370例患者，其中ROLL組1 297例，WGL組1 073例。結(jié)果顯示ROLL組切緣陽性率、術(shù)中再切除率及再次手術(shù)率均明顯低于WGL組；而2組間定位并發(fā)癥率、病灶成功切除率、術(shù)后并發(fā)癥率、切除標(biāo)本體積及手術(shù)時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

病理切片檢查切緣陽性是決定NBPLs預(yù)后的重要因素[30]，本研究結(jié)果顯示雖然2組病灶成功切除率無明顯差異，但是ROLL組切緣陽性率明顯低于WGL組，提示采用ROLL定位技術(shù)后，病灶切除更徹底；此外，ROLL具有更低的術(shù)中再切除率及再次手術(shù)率，這與ROLL定位后切緣陽性率低密切相關(guān)，由于ROLL定位后病灶切除更徹底，因此需要再次干預(yù)的概率更?。涣硗?，2組間切除標(biāo)本體積并無顯著差異，說明ROLL與WGL相比，在實現(xiàn)更徹底的病灶根除的同時并沒有顯著增加正常乳腺組織的切除量，這對于術(shù)后乳房美容效果改善方面無疑具有重要的臨床意義。

圖2 ROLL與WGL的森林圖和異質(zhì)性分析

ROLL由于不保留導(dǎo)絲在病灶內(nèi)，克服了患者轉(zhuǎn)運過程中可能存在的導(dǎo)絲移位、脫落等風(fēng)險，也減少了血腫發(fā)生或感染機會，且手術(shù)銜接更加方便；另外，研究表明ROLL的疼痛發(fā)生率亦明顯低于WGL[26，31]。我們發(fā)現(xiàn)ROLL在定位并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面也顯示出低于WGL的趨勢，盡管差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義，但這也表明ROLL是較WGL更加安全的定位手段。

圖3 ROLL與WGL的Meta分析結(jié)果

本研究的優(yōu)勢：①我們檢索國內(nèi)外6個主要的數(shù)據(jù)庫，對相關(guān)文獻的參考文獻也進行人工檢索，確保文獻的查全率；②對于試驗組和對照組均出現(xiàn)“零事件”或“全事件”，鑒于“零事件”或“全事件”均有其實際臨床意義，不能簡單排除，我們對每個格子加上0.5進行校正后采用Stata/SE11.0軟件計算OR；③2組間多數(shù)結(jié)局指標(biāo)（定位并發(fā)癥率、成功切除率、術(shù)中再次切除率、再次手術(shù)率、術(shù)后并發(fā)癥率、切除標(biāo)本體積及手術(shù)時間）均無明顯異質(zhì)性，僅切緣陽性率這一結(jié)局指標(biāo)存在明顯異質(zhì)性，我們采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析，并進行敏感性分析探索異質(zhì)性原因。

本研究的局限性：①納入的18篇文獻中，9篇為非RCT，這可能會導(dǎo)致潛在的偏倚風(fēng)險；盡管如此，我們?nèi)匀粚⑦@9篇文獻納入，因為這些回顧性研究亦是能夠反映真實世界的數(shù)據(jù)；為了減少潛在偏倚風(fēng)險，我們基于研究類型進行了亞組分析；②部分未公開發(fā)表的灰色文獻未能納入研究，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚；③納入研究的患者病理結(jié)果不均一，部分為良性病變，部分為原位癌或侵襲性癌，這可能引入了潛在的偏倚風(fēng)險；④研究的主要結(jié)局指標(biāo)均為短期數(shù)據(jù)，缺乏遠(yuǎn)期臨床結(jié)局指標(biāo)。因此，期待方法合理、嚴(yán)格設(shè)計的大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT，提供更準(zhǔn)確、客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜合分析認(rèn)為，本次Meta分析結(jié)果提示ROLL的切緣陽性率、術(shù)中再切除率及再次手術(shù)率均明顯低于WGL，且2組間定位并發(fā)癥率、病灶成功切除率、術(shù)后并發(fā)癥率、切除標(biāo)本體積及手術(shù)時間無明顯差異。因此，在NPBLs的定位技術(shù)中，ROLL可能是更好的選擇。