【摘 要】計算機輔助藥物設(shè)計是在計算機技術(shù)發(fā)展之后，分子生物學、遺傳學、信息學、計算機化學等多學科交叉結(jié)合后產(chǎn)生的新學科，對現(xiàn)代臨床藥物篩選與研發(fā)具有重要意義。也是現(xiàn)階段藥物設(shè)計的重要工具，對臨床醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展具有重要意義。本文從計算機輔助藥物設(shè)計概念出現(xiàn)，對計算機輔助藥物設(shè)計在藥物研發(fā)中的應(yīng)用進行淺析。

【關(guān)鍵詞】計算機輔助藥物設(shè)計;藥物研發(fā);藥物設(shè)計

1 計算機輔助藥物設(shè)計概念

計算機輔助藥物設(shè)計是現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要手段，以計算機輔助藥物設(shè)計興起的一個新學科就是合理藥物設(shè)計。合理藥物設(shè)計是一種相對概念，其指的是更有針對性、更有效率地進行藥物設(shè)計與研發(fā)。簡單來說，合理藥物設(shè)計就是遵循一定的規(guī)律，從遺傳學、分子生物學、計算機化學等多個方面合理分析一種分子的化學活性后對其生物活性、親和性、藥效進行綜合分析后設(shè)計成藥物。相較于傳統(tǒng)藥物設(shè)計而言，計算機輔助藥物設(shè)計的模式與體系更加完善，是藥物研發(fā)定性、定量、定向后的結(jié)果。

計算機輔助藥物設(shè)計（簡稱CADD），是利用計算機化學的基本原理，通過模擬藥物在機體內(nèi)的作用和代謝后分析分子的化學活性后設(shè)計出新的藥物模型進而實現(xiàn)藥物合理開發(fā)與設(shè)計。雖然CADD出現(xiàn)的時間較短，但自最初構(gòu)效關(guān)系提出到現(xiàn)在計算機輔助藥物藥物設(shè)計也已經(jīng)經(jīng)過了40年的歷程，在這個過程中也取得了不小的成效，如Indinavir（HIV蛋白酶抑制劑）、唾液酸酶抑制劑、donepezil（老年癡呆癥藥物）都是計算機輔助藥物設(shè)計的成果。

2 計算機輔助藥物設(shè)計的理論基礎(chǔ)

CADD是基于分子模擬技術(shù)和數(shù)理統(tǒng)計方法實現(xiàn)的一種合理藥物設(shè)計，其融匯了分子力學方法、量子力學方法、蒙特卡羅及分子動力學方法、數(shù)值最優(yōu)化技術(shù)等諸多方法，以這些技術(shù)與方法為工具也以這些技術(shù)和方法為基礎(chǔ)，在實際的使用過程中應(yīng)當根據(jù)使用需要進行取舍。通過揚長避短的方式提高藥物設(shè)計的準確率和命中率，如酶在溶液中的作用機制會涉及到自由能、溶劑化能、動力學特性等多個學科，如果依靠人力進行計算需要經(jīng)過繁冗的數(shù)據(jù)處理才能得到結(jié)果，而這個結(jié)果還不一定準確和可靠，但在計算機化學技術(shù)介入后，準確、快速、有效地計算這些效應(yīng)成為一種可能，這也是現(xiàn)階段藥物合理開發(fā)、精準開發(fā)的重要技術(shù)基礎(chǔ)。因此CADD的理論基礎(chǔ)是多學科較差重疊的，涵蓋了分子力學、量子力學、分子動力學、酶學、生物化學、遺傳學、信息學、計算機化學等多學科理論。

3 計算機輔助藥物設(shè)計的方法

現(xiàn)階CADD主流方法有兩種，分別是配體小分子藥物設(shè)計和靶點結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計，兩種藥物設(shè)計方法的思路上存在較大差異。

3.1 配體小分子設(shè)計

配體小分子設(shè)計時一種針對未知受體結(jié)構(gòu)進行藥物分子設(shè)計的方法，其是利用定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團模型的藥物設(shè)計方法，是一種適合用于先導化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的方法。通過定量構(gòu)效的方法對化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)和生物活性進行分析后建立模型，然后通過專門的方法對分子模型的結(jié)構(gòu)和活性間的變化規(guī)律進行分析并與數(shù)據(jù)庫中保有信息進行比對，從而發(fā)現(xiàn)一種或優(yōu)化小分子的活性結(jié)構(gòu)和可能結(jié)構(gòu)。這種設(shè)計方法是針對于位置受體結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法，屬于一種不定向但定性的藥物設(shè)計方法，有點類似于傳統(tǒng)藥物設(shè)計中普篩的思路。

3.2 靶點結(jié)構(gòu)設(shè)計

與配體小分子設(shè)計不同，靶點結(jié)構(gòu)設(shè)計面對的是已知的受體，銅鼓哦分析受體結(jié)構(gòu)特征和藥物分子間的相互作用來探究藥物活性分析的作用和作用效果，從受體和藥物分子間的位置和能量匹配識別進行藥物設(shè)計。但是這種方法具有一定的局限性，首先需要知道目標結(jié)構(gòu)和其分子活性結(jié)構(gòu)，利用數(shù)據(jù)庫篩選從庫中找到相似結(jié)構(gòu)進行設(shè)計，本質(zhì)上是一種藥物的定向、定性設(shè)計，是現(xiàn)階段合理藥物設(shè)計的核心思路。

4 計算機藥物設(shè)計的技術(shù)手段

4.1 定量構(gòu)效關(guān)系

前文也提到過定量構(gòu)效關(guān)系，其對CADD的發(fā)展具有不可替代的奠基作用。定量構(gòu)效關(guān)系分析時通過數(shù)理研究方法來明確化合物活性與分子結(jié)構(gòu)、物理特性之間的變化規(guī)律，舉個例子來說，衡量毒藥有致死量、半致死量的標準，致死量指的是毒藥致死的最低劑量、而半致死量指的是半數(shù)致死的最低劑量標準，這兩種標準實際上就是定量構(gòu)效關(guān)系分析的結(jié)果。再比如說對乙酰氨基酚成分具有多種功效，但攝入量不同會有不同的效果，對乙酰氨基酚藥物的開發(fā)就是利用定量構(gòu)效關(guān)系分析中的數(shù)理分析結(jié)果。

在CADD中定量構(gòu)效關(guān)系就是通過利用分子的定量構(gòu)效關(guān)系，通過模擬不同量之下分析活性能夠產(chǎn)生的效果，從而實現(xiàn)定向的藥物開發(fā)。

4.2 分子對接技術(shù)

分子對接技術(shù)也是CADD中重要的技術(shù)手段。簡單來說分子對接的思路就是通過分析復數(shù)種的活性物質(zhì)幾何匹配和能量匹配的過程，推廣到藥物研究中就是藥物活性分析和靶向受體結(jié)合的過程。簡單來說，就是一種靶向都能夠接受特定的活性分析，就像開門一定要用合適的鑰匙一樣，通過分子對接研究可以知道什么活性物質(zhì)能夠靶向受體實現(xiàn)結(jié)合，明確靶向受體的親和性，從而確定和性物質(zhì)的作用機制和功效，進而實現(xiàn)藥物設(shè)計和篩選。

但是在藥物研究中，分子對接的鎖和鑰匙并非剛性，通常一個受體并不一定只會識別并接受一種物質(zhì)，而是會與多種物質(zhì)進行結(jié)合，但是通常只有一種物質(zhì)能夠與受體實現(xiàn)完美契合，也就是說所謂的“原裝鑰匙”，但是當機體原裝鑰匙出現(xiàn)問題時，就需要藥物進行替代，不同藥物活性分子和受體結(jié)合能力不同，也就表現(xiàn)出不同藥效。因此在CADD中實施分子對接，需要處理好兩個問題，首先就是對接位置問題，找到最容易實現(xiàn)對接的受體，也就是最好用的鎖。其次就是效率問題，找到原裝鑰匙之外的最好配匙。這就需要大量的建模和分析，因此是一種很依賴與計算機驗算能力的藥物設(shè)計技術(shù)手段。

4.3 分子動力學模擬

分子動力學模擬是CADD不同于其他藥物設(shè)計技術(shù)的關(guān)鍵之處，通過計算機建模后可以模擬活性物質(zhì)的分子動力學特征，從而實現(xiàn)藥物效能分析。同時隨著計算機技術(shù)的不斷成熟和發(fā)展，分子動力學模擬技術(shù)也不斷成熟和完善。和其他兩種CADD設(shè)計技術(shù)手段相比，分子動力學模擬技術(shù)就是一種更加穩(wěn)定和完善的藥物設(shè)計技術(shù)方法，其是定性、定向、定量合理藥物設(shè)計的典型代表。

首先，分子動力學模擬能夠在時間尺度上對分子進行動力學分析，可以模擬活性分析進入機體后到完全代謝的全過程，從而明確活性分析的效能和持續(xù)時間，這是一種藥物設(shè)計定量研究。

其次，分子動力學模擬中可以通過模型觀察到活性分析的代謝情況、能效發(fā)揮以及性質(zhì)變化，比如一種活性分析進入機體后先經(jīng)過哪里與哪種酶進行作用，然后代謝成什么物質(zhì)等，這些都可在分子動力學模擬中實現(xiàn)，從而明確活性物質(zhì)的作用機制和作用效果，這是一種藥物設(shè)計定性研究。

此外，分子動力學模擬中可以明確受體和活性分子的對接情況，以及活性分析能夠與什么受體進行對接亦或者受體能夠與什么活性分子進行對接，從而明確對某個受體有作用效果的活性分析有哪些亦或者明確一種活性分子對什么受體有作用效果，從而明確活性分子功效或受體親和情況，這是一種藥物設(shè)計的定向研究。

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作者簡介

尚佳鋅（1996-），男，河北省邯鄲市人。大連理工大學本科在讀。