張 庭， 鄧迎杰， 邱忠鵬, 高立華

(1南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院關(guān)節(jié)外科， 廣東 佛山 528000； 2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院， 烏魯木齊 830000；3石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科中心, 新疆 石河子 832000)

退行性關(guān)節(jié)病(DJD)是全球最常見的醫(yī)療疾病之一。膝關(guān)節(jié)DJD的患病率在≥45歲人群中約為19.2%～27.8%，≥60歲人群中約為37%[1]。DJD的治療一般來說先采用藥物(非甾體類抗炎藥或者關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇)保守治療，一旦藥物治療效果較差則采用全關(guān)節(jié)置換術(shù)(TJA)。隨著我國(guó)人口老齡化加劇，DJD患者數(shù)量逐步增加[2]，而同時(shí)TJA置換術(shù)的運(yùn)用會(huì)越來越廣泛[3]。雖然TJA對(duì)于DJD治療效果較佳，但該手術(shù)仍然具有一定的并發(fā)癥。既往研究表明，TJA術(shù)后的患者容易發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE)，如深靜脈血栓形成(DVT)[4]。一般來說，矯形外科手術(shù)VTE發(fā)生率高于其他外科手術(shù)如婦產(chǎn)科，普外科和心胸外科手術(shù)。目前仍不清楚TJA更容易發(fā)生術(shù)后凝血功能障礙的原因。有研究表明TJA術(shù)后患者纖溶蛋白生物標(biāo)志物會(huì)發(fā)生改變[5]。組織因子(TF)激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而使纖維蛋白原(FIB)向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化。有研究觀察到TF水平在炎癥時(shí)升高，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)生高凝狀態(tài)[6]。微粒(MP)是由血小板、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞衍生的囊泡結(jié)構(gòu)。只有小部分血液中的MP表達(dá)TF[7]。FIB是參與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要組分之一，它主要是急性期反應(yīng)物。FIB通過蛋白水解切割作用于凝血酶，最終產(chǎn)生不溶性纖維蛋白?；罨睦w維蛋白結(jié)合血小板，形成血小板-纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)塊[8]。雖然凝血酶主要將FIB激活成纖維蛋白，但是它也同時(shí)激活激活纖溶抑制物(TAFI)。TAFI的主要功能是通過抑制凝塊溶解來穩(wěn)定纖維蛋白-血小板凝塊[9]。本研究檢測(cè)TJA患者TF、微粒子-組織因子(MP-TF)、FIB和TAFI水平，旨在探索TJA患者凝血因子的改變特征。

1 資料與方法

1.1臨床資料共60名接受TJA患者(TJA組)和10例健康人(對(duì)照組)納入研究，所有研究對(duì)象均來自石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院。

1.2方法在術(shù)前1天和術(shù)后第1天，抽取研究對(duì)象5 mL血，保存于3.2%檸檬酸鈉的管中，分離血漿，血漿保存置-80℃冰箱。TF、MP-TF和TAFI的血漿水平采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)的方法檢測(cè)。ELISA試劑盒購(gòu)于上海江萊生物科技有限公司。FIB檢測(cè)采用法國(guó)Stago STA-R全自動(dòng)立式血凝分析儀。所有操作嚴(yán)格按說明書要求進(jìn)行。患者在手術(shù)前1周內(nèi)無服用任何抗凝劑或抗血小板藥物記錄。本研究得到石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2 結(jié)果

與對(duì)照組比較，TJA術(shù)前和術(shù)后組樣本的TF和MP-TF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)前和術(shù)后組的TF水平較對(duì)照組低，術(shù)前和術(shù)后TF水平也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.018)。但是MP-TF的水平呈現(xiàn)相反的變化，與對(duì)照組相比，TJA組MP-TF水平在術(shù)前和術(shù)后組水平均升高，術(shù)后MP-TF樣本的水平與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.156)。術(shù)前(P=0.021)和術(shù)后組FIB(P=0.031)與對(duì)照組FIB相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，術(shù)前和術(shù)后之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.381)。與對(duì)照組相比，術(shù)前(P=0.001)和術(shù)后(P=0.003)樣本TAFI水平明顯降低，術(shù)前和術(shù)后平均TAFI水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.557)，見表1。

我們通過評(píng)估臨床參數(shù)(如手術(shù)類型、糖尿病、藥物使用、性別等)對(duì)血栓形成和纖維蛋白溶解性生物標(biāo)志物水平的影響，發(fā)現(xiàn)到身體質(zhì)指數(shù)(BMI)和FIB的術(shù)前水平相關(guān)聯(lián)(Spearmanr=0.467,P=0.028)，如圖1所示。

3 討論

既往有研究報(bào)道了TJA患者的凝血功能和纖維蛋白溶解的改變，結(jié)果提示TJA患者的凝血功能和纖維蛋白溶解生物標(biāo)志物會(huì)發(fā)生變化[10]。Myles等[11]證明接受TJA患者術(shù)前存在D-二聚體和抗纖溶酶水平變化，本研究結(jié)果與其一致。雖然FIB和MP-TF升高表明血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，但由于TAFI和TF水平降低使得血凝塊的穩(wěn)定性降低。有研究表明，接受TJA治療的患者由于血凝塊穩(wěn)定性降低可能導(dǎo)致圍術(shù)期血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)升高。本檢測(cè)了FIB在術(shù)前、術(shù)后的水平，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，TJA術(shù)前和術(shù)后的FIB差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在術(shù)前、術(shù)后之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這意味著接受TJA的患者FIB沒有質(zhì)的變化。

表1 FIB，TF，MP-TF和TAFI在各組中測(cè)量值水平

在本研究中，雖然TJA患者術(shù)前、術(shù)后的TF大大降低，但MP-TF都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有研究表明，TJA患者的TF水平升高可能是因?yàn)門F水平本身與血凝固、血管生成和炎癥有關(guān)[5]。這一結(jié)果可解釋為在骨關(guān)節(jié)炎逐漸加重時(shí)，隨時(shí)間累積滑膜微損傷導(dǎo)致MP-TF升高。另一種假設(shè)可能是TF在血栓形成過程中被消耗，因此實(shí)際測(cè)量值偏低。此外，TJA患者TF水平低于對(duì)照組可能是因?yàn)檠仔赃^程上調(diào)引起的TF途徑抑制因子(TFPI)增加所致[5]。雖然Basavaraj等[10]證明TF在單核細(xì)胞上由TFPI調(diào)節(jié) ，但也可能在內(nèi)皮細(xì)胞或DJD中的滑膜以及在其他炎癥狀態(tài)期間發(fā)生類似的改變。TFPI在TF凝血途徑中具有調(diào)節(jié)作用時(shí)，可能在TF嵌入微粒膜時(shí)不與TF相互作用。由于有多種因素參與TF和MP-TF水平之間的平衡，因此難以預(yù)測(cè)這些生物標(biāo)志物在DJD的整體發(fā)病機(jī)制中的差異性作用。TF具有相對(duì)較短的半衰期并易于與因子VII和其他細(xì)胞表面物質(zhì)結(jié)合，因此觀察到的較低水平的TF可反映其在血栓形成或止血過程中的消耗。

雖然TAFI的主要功能是通過血栓穩(wěn)定來抑制纖維蛋白溶解，但它也與炎癥水平相關(guān)[12]。本研究表明，接受TJA患者具有較低水平的TAFI，這使患者纖溶和炎癥水平增加。這解釋了血栓栓塞和圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)增大的原因。

本研究不僅將生物標(biāo)志物進(jìn)行比較，而且將它與患者的臨床參數(shù)關(guān)系進(jìn)行探討。本研究觀察到FIB活性和BMI之間的呈正相關(guān)，該結(jié)果與Bo等[13]的研究結(jié)果一致，BMI與FIB水平直接相關(guān)。該結(jié)果表明大部分BMI升高者，將伴隨較高的FIB水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受TJA治療前、后存在纖維蛋白溶解系統(tǒng)改變，并且手術(shù)能加劇這種變化，提示TJA手術(shù)與DVT和血栓栓塞相關(guān)。