陳 杰， 陳夢潔， 曾令玉， 李 乾， 艾爾肯·喀米力， 張 冰

(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科, 烏魯木齊 830011)

圍術(shù)期各種程度的創(chuàng)傷均可導致機體應激反應，抑制細胞免疫功能[1]。在臨床上丙泊酚與吸入麻醉藥物是麻醉醫(yī)師常用的麻醉藥物，李禾南指出[2]不同麻醉藥物均可以使患者免疫功能發(fā)生不同程度紊亂。Meta分析是對數(shù)個相互獨立的臨床性研究進行嚴格評價和分析，最后采用定量合成的方法對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析以及處理，進而獲得綜合結(jié)論的一種統(tǒng)計學分析方法。本研究擬采用Meta分析綜合評價丙泊酚靜脈全身麻醉與吸入麻醉2種方式在圍手術(shù)期對患者細胞免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1檢索方式通過計算機檢索Cochrane圖書館、EMBASE、MEDLINE、 OVID、PubMed、CNKI、萬方，同時對相關雜志及國內(nèi)外相關會議論文進行人工檢索,其中語種和時間無嚴格限制。中文檢索詞：丙泊酚/2,6-二異丙基苯酚/得普利麻/七氟醚/異氟醚/地氟醚/安氟醚/細胞免疫/免疫；英文檢索詞包括：propofol/ diprivan/ sevoflurane/ isoflurane/ desflurane/ enflurane/ immunity/cellular immunity。

1.2文獻的納入及排除標準

1.2.1 納入標準 依據(jù)PICOS原則：(1)擇期手術(shù)者;(2)ASA分級Ⅰ～Ⅱ級；(3)術(shù)前無內(nèi)分泌或者免疫系統(tǒng)疾病，沒有診斷過病態(tài)竇房結(jié)病史者，手術(shù)前2周內(nèi)未接受放化療者，未接受激素與免疫治療，且無輸血病史；(4)以論文形式公開發(fā)表的隨機對照試驗；(5)測量指標：圍術(shù)期不同時間點外周血CD3+、 CD4+、 CD8+、CD4+/CD8+比率。

1.2.2 排除標準 (1)非隨機對照試驗研究；(2)重復學術(shù)報告、 報告信息太少、 會議性摘要、 嚴重偏倚；(3)文獻納入病例為急診手術(shù)。

1.3資料提取與方法學質(zhì)量評價所包含文獻質(zhì)量評價由2名研究人員獨立閱讀，如出現(xiàn)分歧，則由第3位研究員決定該文獻是否納入。文獻數(shù)據(jù)不完整，則通過郵件形式與作者進行聯(lián)系予以補充數(shù)據(jù)。使用Jadad標準[3]評價文獻的質(zhì)量，評價標準：隨機方法為1或2分(2分：描述正確的隨機方法；1分：作者敘述為隨機)；盲法為0～2分(2分：病人及研究者均雙盲；1分：敘述為雙盲；0分：未敘述為雙盲)；退出與失訪為0或1分(描述：1分；未描述：0分)。同時結(jié)合隨機方法隱藏(A：充分；B：不清楚；C：不充分；D：未采用)，3分以上可看作高質(zhì)量文獻。

評估指標含有以下信息則摘自所納入文獻：術(shù)前、術(shù)畢、術(shù)后1 d時T細胞亞群中CD3+、 CD4+、 CD8+、CD4+/CD8+比率。

1.4統(tǒng)計學處理使用Cochrane在協(xié)作網(wǎng)上提供的RevMan 5.2軟件行Meta分析。首先進行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準α=0.05，若各文獻之間P≥0.05，I2≤50%，使用固定效應模型；倘若P<0.05，I2>50%，則使用隨機效應模型。比值比(OR)用于計數(shù)資料或者相對危險度(RR)作為療效分析統(tǒng)計量，而計量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為療效分析統(tǒng)計量，倘若單位一致，采用平均值加權(quán)均數(shù)的差值(MD)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1方法學質(zhì)量評估與納入研究特點最終文獻[4-13]共10項符合納入標準，包括605例患者，其中丙泊酚麻醉組307例，吸入麻醉組298例。分配隱藏在10項研究中無提及。其中文獻[3，5-9，11-13]為均描述了具體隨機方法，文獻[4,10]未明確描述具體隨機方法，納入文獻對于盲法均未進行具體描述，故文獻質(zhì)量評價均<3分，文獻質(zhì)量較差。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 麻醉誘導前CD3+水平 共納入6篇[4,6-9,12]RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組固定效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.07，95%CI(-1.25～1.11)，P>0.05]，見圖1。

2.2.2 術(shù)畢CD3+水平 共納入6篇[4,6-9,12] RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組隨機效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=2.57，95%CI(-0.53～5.67)，P>0.05]，見圖2。

2.2.3 術(shù)后1 d CD3+水平 共納入6篇[4,6-9,12] RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組隨機效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=1.07，95%CI(-0.93～3.07)，P>0.05]，見圖3。

2.2.4 麻醉誘導前CD4+水平 共納入10篇[4-13] RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組固定效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.41，95%CI(-1.35～0.53)，P>0.05]，見圖4。

2.2.5 術(shù)畢CD4+水平 共納入8篇[4-9,11-12]RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組隨機效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=3.53，95%CI(-2.92～9.97)，P>0.05]，見圖5。

2.2.6 術(shù)后1 d CD4+水平 共納入8篇[4,6-12] RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組隨機效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=3.69，95%CI(-0.12～7.50)，P>0.05]，見圖6。

2.2.7 麻醉誘導前CD8+水平 共納入10篇[4-13] RCT試驗,與吸入麻醉組相比，丙泊酚組固定效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.12, 95%CI(-0.62～0.38),P>0.05]，見圖7。

2.2.8 術(shù)畢CD8+水平 共納入8篇[4-9,11-12] RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組隨機效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.71, 95%CI(-2.61～1.19),P>0.05]，見圖8。

2.2.9 術(shù)后1 d CD8+水平 共納入8篇[4,6-12] RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組固定效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.08，95%CI(-0.85～1.00)，P>0.05]，見圖9。

2.2.10 麻醉誘導前CD4+/CD8+水平 共納入7篇[4-6,9-10,12-13]RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組固定效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.01, 95%CI(-0.05～0.07),P>0.05]，見圖10。

2.2.11 術(shù)畢CD4+/CD8+水平 共納入5篇[4-6,9,12]RCT試驗，與吸入麻醉組相比，丙泊酚組隨機效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.02, 95%CI(-0.31～0.18),P>0.05]，見圖11。

2.2.12 術(shù)后1 d CD4+/CD8+水平 共納入5篇[4,6,9-10,12]RCT試驗,與吸入麻醉組相比，丙泊酚組隨機效應模型提示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.22, 95%CI(-0.13～0.56),P>0.05]，見圖12。

3 討論

研究表明[14]，丙泊酚除具有麻醉鎮(zhèn)靜作用，還具有其他一些非麻醉作用，如器官功能保護、抑制血小板作用、圍術(shù)期調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)等諸多非麻醉效應。大量體外研究以及動物模型研究結(jié)果也顯示[15]：丙泊酚可通過抑制生物多條信號通路伴隨基因與蛋白表達被下調(diào)，可抑制腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移，同時可增強化療藥物敏感性。吸入性麻醉藥[16]是臨床上較為常用吸入性麻醉藥物，物理性能優(yōu)勢也很明顯，可明顯縮短麻醉誘導及術(shù)后蘇醒時間，且對患者呼吸道無明顯刺激作用，對肝腎功能無明顯毒性作用，循環(huán)抑制程度較小，在臨床麻醉上應用使得血流動力學能保持相對穩(wěn)定狀態(tài)，減少循環(huán)波動，可進一步減輕應激引起的免疫功能抑制作用。

手術(shù)創(chuàng)傷、應激、術(shù)中輸血以及體溫過低等均可引起機體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改變，導致術(shù)后患者細胞免疫功能抑制[17]。機體免疫功能是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要組成部分，T淋巴細胞介導的細胞免疫應答是機體抗腫瘤的主要細胞免疫的應答，CD3+抗原主要存在于成熟T細胞表面，其可識別抗原呈遞細胞，CD3+細胞水平下降，抗原呈遞細胞的識別能力隨之下降，易致細胞免疫功能降低；CD4+細胞主要是輔助性T淋巴細胞表面標志，具有調(diào)控或者“輔助”其它淋巴細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用，致敏CD4+細胞通過產(chǎn)生多種細胞因子，不僅可直接作用于腫瘤細胞上，還可作用于其它效應性細胞，可引起具有抗腫瘤作用的炎癥性反應。CD8+細胞主要在細胞毒T淋巴細胞表面，抑制機體抗體產(chǎn)生，致細胞免疫功能紊亂，且能殺傷和溶解有相應抗原的腫瘤細胞。CD4+與CD8+比率是評價機體免疫功能的可靠指標，其比值降低可能是由于T淋巴細胞亞群比例失衡所致，機體反應則為細胞免疫功能降低[18]。因此可以明確CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+是評估圍手術(shù)期患者細胞免疫功能的重要參數(shù)指標。

研究指出[19]，當與吸入性麻醉藥同時使用時，人肺腺癌A549細胞對順鉑敏感性增強，抑制A549細胞侵襲及遷移。Shang等[20]人體外研究結(jié)果顯示：與丙泊酚0～5 μg/mL相比，黑色素瘤細胞與臨床劑量以上丙泊酚(5～10 μg/mL)共培養(yǎng)后，抑制了黑色素瘤細胞生長的同時還促進細胞凋亡以及Caspase-3活性，且我們前期臨床體外試驗結(jié)果也提示，隨著丙泊酚藥物濃度的增加(8～16 μg/mL)，其促進胃癌BGC-823細胞凋亡。本研究結(jié)果提示：與吸入性麻醉組相比，丙泊酚組患者術(shù)前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明納入人群的術(shù)前免疫功能基線水平一致，具有可比性。術(shù)畢、術(shù)后1 d患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。通過分析后我們得出，丙泊酚靜脈麻醉與吸入麻醉2種方式，在臨床劑量范圍內(nèi)對圍手術(shù)期患者細胞免疫功能無差異性，只是暫時性影響患者的免疫功能，這與我們團隊前期臨床試驗有著相同的研究結(jié)論。

本研究還存在以下局限性：(1)盲法及分配隱藏在所納入的文獻中均沒有提及，可能導致偏倚發(fā)生；(2)檢測人員、麻醉深度控制程度各不相同，減弱了每項指標之間對比的強度；(3)納入文獻中腫瘤類型、手術(shù)時間、麻醉藥物的作用時間不同，均可產(chǎn)生偏倚。因此麻醉藥物對于圍手術(shù)期患者細胞免疫功能是否存在差異性，仍有待多中心、大樣本的臨床試驗研究。