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流行病學研究表明，不同地區(qū)人群血脂異常成分差異較大，各地區(qū)分布不均衡，但差異性縮?。徊煌貐^(qū)人群血脂異?；疾÷什煌?，但總體患病率較高；高脂血癥是導致動脈粥樣硬化發(fā)生心腦血管事件的主要因素之一，因此，有效防治血脂異常是預防心腦血管疾病的重要途徑[1]?；趶头降⒌瓮柙谂R床上取得的顯著療效，且有研究表明其有效成分含有水溶性丹參素，丹參素通過促進轉(zhuǎn)硫途徑降低同型半胱氨酸水平，維持氧化還原平衡，減少高脂血癥風險[2]。故將復方丹參滴丸與他汀類聯(lián)合使用降低高脂血癥病人血脂水平是否具有獨特優(yōu)勢，仍需大規(guī)模隨機對照試驗(RCT)支持。本研究對復方丹參滴丸聯(lián)合他汀類治療高脂血癥的療效進行Meta分析，以期為臨床治療提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 RCT，語言類型為中文、英文。

1.1.2 研究對象 納入確診的原發(fā)高脂血癥病人，符合《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[3]診斷標準。

1.1.3 排除標準 動物實驗，綜述，重復發(fā)表，非隨機對照試驗，試驗組和對照組均含有除復方丹參滴丸及他汀類以外的藥物。所有病人均排除腎上腺皮質(zhì)功能亢進、腎病綜合征、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥、肝腎疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨髓瘤及由藥物所致的高脂血癥。

1.1.4 干預措施 試驗組采用復方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物治療，對照組采用他汀類藥物，治療時間不小于4周。

1.1.5 結局指標 治療結束后血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)變化及不良反應。

1.2 文獻檢索 計算機全面檢索PubMed、EmBase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方、維普(VIP)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2017年5月14日。中文檢索詞為復方丹參滴丸、高脂血癥、高血脂、血脂、血脂異常。英文檢索詞為Compound Salvia droplet pill、hyperlipemia、hyperlipidemia、lipidemia、dyslipidemia(主題詞與自由詞結合檢索)。上述數(shù)據(jù)庫檢索內(nèi)容均包括學位論文及會議論文等。

1.3 資料提取 由兩名評價員獨立提取和評價資料，篩選符合要求的文獻，包括一般資料(研究對象性別、年齡、樣本量)、干預措施(試驗組與對照組給藥種類、劑量、頻率、療程)及結局指標等。如遇意見不一致時通過討論或由第三方權威研究人員解決。

1.4 質(zhì)量評價 使用Cochrane評價手冊Handbook5.1.0中的“偏倚風險評估”系統(tǒng)進行評價，主要項目包括7個：隨機分配方法；分配方案隱藏；對研究對象、治療方案實施者采用盲法；對研究結果測量者采用盲法；結果數(shù)據(jù)完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。若所納入文獻7條質(zhì)量評價標準均完全滿足，則研究存在偏倚的可能性最小(A級)；若其中一條或幾條質(zhì)量評價標準僅為部分滿足，則該研究存在偏倚的可能性中等(B級)；若一條或幾條質(zhì)量評價標準完全不滿足，則該研究存在偏倚可能性較高(C級)。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行數(shù)據(jù)分析，計量資料與二分類變量分別采用加權均方差(weighted mean difference，WMD)和比值比(odds ratio，OR)，以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗分析其異質(zhì)性，當P>0.1，I2≤50%時，認為各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應模型分析；當P<0.1，I2≥50%時，認為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析，并分析異質(zhì)性來源，繪制漏斗圖(funnel plot)分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索情況 共檢索到1 358篇文獻，查重后排除715篇文獻，剩余643篇經(jīng)閱讀標題和摘要后排除578篇，仔細閱讀全文后，再次排除不符合納入標準文獻54篇，最終納入11篇文獻[4-14]，共1 022例病人。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 納入11項研究中，2項研究[5，10]未詳細報告男女病人例數(shù)，其余各項研究均詳細描述基線資料，具有可比性。3項研究[4-6]對照組服用阿托伐他汀鈣片治療，劑量為10 mg，每晚睡前口服，5項研究[7-11]對照組服用辛伐他汀治療，劑量為10 mg～20 mg，每晚睡前口服，1項研究[12]對照組服用瑞舒伐他汀治療，劑量為10 mg，每晚睡前口服，2項研究[13-14]對照組服用洛伐他汀治療，劑量為20 mg～40 mg，每晚睡前口服；試驗組在對照組基礎上加服復方丹參滴丸10粒，每日3次。5項研究[5，7，9-10，14]療程為8周，4項研究[4，8，11，13]療程為12周，1項研究[6]療程為20周，1項研究[12]療程為3個月。結局指標方面，全部研究均測定TC，9項研究[4-11，14]測定TG，8項研究[4-10，14]測定HDL-C，9項研究[4，6-10，12-14]測定LDL-C。詳見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 納入的11項研究僅3項研究[6，8，11]報道使用隨機數(shù)字表進行隨機分組，1項研究[4]以入院先后順序進行分組，其余7項提及隨機二字但未告知具體隨機方法，所有研究均未說明是否采用分配方案隱藏或盲法；由于未獲知每個研究的研究方案，故不清楚是否存在選擇性報告偏倚。根據(jù)Cochrane手冊“對隨機對照試驗偏倚風險的評估工具(Version 5.3.0)”對納入的研究進行方法學質(zhì)量評價得出的結果，均為中低質(zhì)量(B級或者C級)的RCT。詳見圖2。

2.4 療效結果分析

2.4.1 對TC的影響 納入的11項研究均觀察復方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物對TC影響，各研究之間異質(zhì)性較大(I2=93%)，故采用隨機效應模型分析。結果表明：治療后試驗組與對照組TC比較，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.55，95%CI(-0.82，-0.29)，P<0.000 1]。詳見圖3。

2.4.2 對TG的影響 有9項研究觀察復方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物對TG的影響，各研究之間異質(zhì)性較大(I2=95%)，故采用隨機效應模型分析。結果表明：治療后試驗組與對照組TG比較，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.39，95%CI(-0.59，-0.20)，P<0.000 1]。詳見圖4。

2.4.3 對LDL-C的影響 有9項研究觀察復方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物對LDL-C的影響，各研究之間異質(zhì)性較大(I2=87%)，故采用隨機效應模型分析。結果表明：治療后試驗組與對照組LDL-C比較，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.66，95%CI(-0.90，-0.41)，P<0.000 01]。詳見圖5。

2.4.4 對HDL-C的影響 有8項研究觀察復方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物對HDL-C的影響，各研究之間異質(zhì)性較大(I2=66%)，故采用隨機效應模型分析。結果表明：治療后試驗組與對照組HDL-C比較，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=0.24，95%CI(0.16，0.32)，P<0.000 01]。詳見圖6。

2.5 發(fā)表偏倚分析 通過漏斗圖分別對各項指標進行分析，結果表明各項指標均存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖7～圖10。

2.6 安全性評價 11項研究中有8項研究[4-7，9-10，13-14]報告不良反應，各項研究不良反應共23例。試驗組9例，其中輕度胃腸道反應6例，失眠2例，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高1例，均可耐受，無需停藥；對照組14例，其中輕度胃腸道反應5例，肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高5例，肌痛4例。提示試驗組安全性較好。

3 討 論

有研究表明，2015年—2030年使用他汀類治療高脂血癥病人將避免1 050萬心臟病發(fā)作和350萬冠心病死亡[15]。但各類他汀類藥物降低血脂的有效性不同，大量文獻報道服用他汀類藥物者出現(xiàn)各種不良反應，可能與服用他汀類藥物直接相關[16]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥聯(lián)合他汀類藥物治療高脂血癥在臨床上取得的顯著效果，且臨床上不同類型調(diào)脂藥物聯(lián)合使用治療高脂血癥已成為一種趨勢。

復方丹參滴丸的有效成分含有水溶性丹參素，陳娟等[17]研究表明，丹參素能降低TC、LDL-C水平，通過抑制脂肪酸合成酶和3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的表達減少脂肪酸和內(nèi)源性膽固醇的合成。他汀類藥物是羥甲基戊二酸輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，抑制肝臟HMG-CoA還原酶和膽固醇合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白的水平。復方丹參滴丸與他汀類藥物合用，可進一步降低病人血脂水平，且在一定程度上減少他汀類藥物的不良反應，但目前缺少該方面的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，本研究對復方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物治療高脂血癥的療效進行Meta分析，結果表明，相較于單用他汀類藥物，復方丹參滴丸聯(lián)合他汀藥物類可明顯降低高脂血癥病人血清TC、TG、LDL-C水平，同時升高HDL-C，且安全性較好。復方丹參滴丸與他汀類藥物通過不同途徑降低血脂，合用效果顯著。

由于本次Meta分析所納入文獻的質(zhì)量較低，隨機方法不明確，且例數(shù)較少，故存在各種偏倚可能性較大。此外，研究之間異質(zhì)性較大，可能與他汀類藥物類型、劑量、療程長短等有關。因此，仍需開展更多設計嚴謹?shù)拇髽颖尽⒍嘀行?、雙盲且長期隨訪的隨機對照試驗提供高水平的證據(jù)。

圖2 對所有納入研究產(chǎn)生偏倚風險評估

圖3 兩組血清TC水平比較的森林圖

圖4 兩組血清TG水平比較的森林圖

圖5 兩組血清LDL-C水平比較的森林圖

圖6 兩組血清HDL-C水平比較的森林圖

圖7對TC影響的漏斗圖

圖8對TG影響的漏斗圖

圖9對LDL-C影響的漏斗圖

圖10對HDL-C影響的漏斗圖