李彤，王榮英，賀振銀，王煒杰，王雅依，張敏

不明原因發(fā)熱（FUO）由于病因繁多，臨床表現(xiàn)多種多樣，一直以來均是臨床診療中的棘手問題。FUO患者因無法得到及時確診，導致病情遷延，在承受身體和精神雙重痛苦的同時，更背負著巨大的經(jīng)濟負擔。該病一旦明確病因，治療便會有的放矢，最大程度減輕患者病痛，減少醫(yī)療資源耗費。及時掌握FUO的常見病因分布，合理運用現(xiàn)有醫(yī)學診查手段快速明確病因，是臨床工作者的必備技能。為探討近年來FUO病因分布，提高臨床早期診斷水平，本研究對河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院8年來收治的FUO患者的臨床資料進行回顧性分析，并針對其病因及診療過程加以討論。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009—2016年河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院以發(fā)熱為主癥收治住院6 615例患者（年滿15周歲），從中選取符合FUO診斷標準者共4 243例，占發(fā)熱總數(shù)的64.14%。其中男2 071例，女2 172例；年齡15～96歲，平均年齡（46.6±19.2）歲。

1.2 納入標準 依據(jù)FUO經(jīng)典定義，即1961年PETERSDORF等［1］提出的：反復發(fā)熱，體溫≥38.3 ℃，病程≥3周，經(jīng)過1周較全面的住院診查后，仍不能明確診斷者。

1.3 研究方法 查閱患者病歷資料，記錄患者基本信息（性別、年齡）、就診科室、診斷方法、病因分類、預后情況，對部分患者出院后仍進行長期電話隨訪。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行描述性分析，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分位數(shù)表示。

表1 4 243例FUO患者病因分類（例）Table 1 Classification of the etiologies of 4 243 cases of FUO

2 結果

2.1 就診科室 4 243例FUO患者主要就診于呼吸內(nèi)科（1 431例，33.73%）、全科醫(yī)療科（1 184例，27.90%）、免疫風濕科（501例，11.81%）、感染性疾病科（403例，9.50%），余患者因具有較為典型的臨床表現(xiàn)而就診于消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、血液內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科等。

2.2 診斷方法 4 243例FUO患者中3 823例經(jīng)住院診查最終明確診斷，確診率達90.10%。確診的最終診斷方法及占確診總數(shù)比例分別是：（1）影像學：1 573例，占41.15%；（2）血清學和/或細菌學：1 466例，占38.35%；（3）治療反應和/或臨床過程：346例，占9.05%；（4）體液或骨髓：311例，占8.13%；（5）組織活檢或手術探查：127例，占3.32%。

2.3 病因分類 4 243例FUO患者感染性疾病3 207例（75.58%），包括：細菌性感染2 106例（65.67%），其中肺部感染最多，共1 320例（62.68%）；病毒性感染167例（5.21%），其中EB病毒感染最多，共68例（40.72%）；其他病原體所致感染934例（29.12%）。免疫性疾病320例，占全部病例的7.54%，其中成年人斯蒂爾病106例，占免疫性疾病的33.13%。腫瘤性疾病116例，占2.74%，血液系統(tǒng)腫瘤48例（41.38%），其中淋巴瘤居于首位，共21例（43.75%），B細胞淋巴瘤最為多見；實體性腫瘤68例（58.62%），其中肝臟、肺部及腸道是腫瘤的高發(fā)部位，分別占實體腫瘤的30.88%、26.47%、20.59%。其他疾病180例，占4.24%，其中壞死性淋巴結炎61例（33.89%），甲狀腺炎41例（22.78%），藥物熱21例（11.67%），缺鐵性貧血20例（11.11%），其他還有藥物性肝損傷、肺纖維化、再生障礙性貧血等。病因不明者420例，占9.90%（見表1）。

2.4 預后 4 243例FUO患者中15例于住院期間死亡，病死率為0.35%；得以確診的病例均能得到相應治療；病因仍未明確者其中有3例于住院期間死亡，最終診斷為多器官功能衰竭，余病例在短期住院治療后自動出院，自動出院者中有18例轉往上級醫(yī)院繼續(xù)診治，后經(jīng)電話隨訪，2例患者確診為成年人斯蒂爾病，1例確診為淋巴瘤，其余患者仍病因不明，但可長期帶病生存，有超過半數(shù)的患者發(fā)熱癥狀有自愈傾向。

3 討論

本研究4 243例FUO患者中，呼吸內(nèi)科、全科醫(yī)療科、免疫風濕科、感染性疾病科為主要收住科室。本院全科醫(yī)療科自2013年10月成立以來，主要收治未分化疾病和多系統(tǒng)疾病患者，F(xiàn)UO成為科室治療的一大重點，通過在全科醫(yī)療科整體觀、綜合觀的臨床思維基礎上，對FUO進行系統(tǒng)、全面的檢查，確屬?？萍膊〉陌l(fā)熱再進一步轉入?？浦委?，3年時間全科醫(yī)療科收治FUO患者總數(shù)達1 184例，占本研究8年統(tǒng)計數(shù)據(jù)的27.90%，在全部收治科室中排名第2位。

本研究顯示，血清學和/或細菌學（1 466例，38.35%）與影像學（1 573例，41.15%）是確診FUO的兩大重要手段，治療反應和/或臨床過程（346例，9.05%）對于明確病因也有非常重要的作用。隨著臨床醫(yī)學檢驗技術的飛速發(fā)展，除卻常用指標外，更多有優(yōu)勢的檢驗指標被不斷發(fā)掘，如血清降鈣素原（PCT）［2］、內(nèi)毒素、血清鐵蛋白（SF）［3-4］、乳酸脫氫酶（LDH）等，各種指標的合理聯(lián)合應用對FUO的診斷大有裨益。近年來，影像學技術不斷進步，呈異軍突起之勢，并在各級醫(yī)院中得以普及，加之影像相關醫(yī)技人員專業(yè)水平的提升，均使得通過影像學確診的疾病比例大幅度提高。四大穿刺技術（腰椎穿刺術、胸腔穿刺術、腹腔穿刺術、骨髓穿刺術）作為臨床醫(yī)生的必備技能，必要時聯(lián)合影像學定位，可以更準確地獲取病理標本，相比組織活檢或手術探查而言，患者損傷小、恢復快，因此更容易被患者及家屬接受，臨床利用率也有所提高。在全面系統(tǒng)的病史采集和深入細致的體格檢查基礎上，合理整合實驗室檢查，動態(tài)觀察相關指標變化，針對以上兩個步驟中的異常發(fā)現(xiàn)，安排相應影像學檢查，并慎重選用侵入性檢查，是尋找FUO病因唯一的也是最可靠的途徑［5］。

FUO的病因超過200種［6］，為便于臨床診療，常將FUO的病因分為5大類，分別是：感染性疾病、免疫性疾病、腫瘤性疾病、其他原因和病因未明，本次統(tǒng)計中前3類病因分別占FUO病例的75.58%、7.54%、2.74%，占總明確診斷病例的95.29%（3 643/3 823），與文獻報道相似［7］。感染性疾病是導致FUO的最主要因素，其中細菌性感染居于首位，占65.67%，與大部分文獻報道相似［5-7］。本文統(tǒng)計中，肺部感染在細菌性感染中高居榜首，占62.68%，這與國內(nèi)外報道的結核占首位稍有不同［8-9］，分析原因可能與本院所處地域有關，石家莊及周邊地市有一定經(jīng)濟基礎，但全年空氣干燥、污染較重、人群吸煙率較高，這均增加了肺部感染的風險；同時，本院對疑似或確診結核患者，盡快轉診至河北省胸科醫(yī)院、石家莊市第五醫(yī)院等具備收治傳染病患者條件的醫(yī)院，這也是本院結核病患者所占比例較少的原因。如今，城市交通愈加便利，各地區(qū)人員往來頻繁，很多以往本地不常見的疾病也逐漸得到臨床醫(yī)生的關注，本文中記錄的3例瘧疾病例，1例為非洲留學生，2例為新近從非洲回國的務工人員。此外對于布魯桿菌、人類免疫缺陷病毒（HIV）、漢坦病毒、腦囊蟲等的查找依據(jù)，均離不開詳實的問診，但部分患者不能回憶明確感染經(jīng)歷，因此，對于長期不明原因發(fā)熱的患者，在與患者及家屬充分溝通的前提下，全面、反復多次的實驗室檢查及可疑疾病相關篩查顯得尤為重要。

本文865例膿毒癥患者中，91例（10.52%）通過血培養(yǎng)及體液培養(yǎng)找到可疑病原體，8例（0.92%）死亡，余病例雖未找到明確病原體，但臨床表現(xiàn)均符合膿毒癥診斷標準。膿毒癥的發(fā)病機制十分復雜，至今尚不明確，涉及全身炎性反應、免疫功能障礙、凝血系統(tǒng)損傷等多種病理生理過程［10］。膿毒癥病情兇險，據(jù)國外報道顯示，膿毒癥已成為重癥監(jiān)護病房中非心臟疾病死亡的主要原因［8］。引起膿毒癥的常見病原體包括細菌、病毒、真菌及寄生蟲等，可表現(xiàn)為任何部位的感染［11］。臨床常用的膿毒癥檢測方法為血培養(yǎng)，目前認為較準確的血培養(yǎng)采集方式為在寒戰(zhàn)或發(fā)熱前1 h，從不同皮膚穿刺點抽取2套血液標本同時送檢，每套血液標本包括需氧培養(yǎng)及厭氧培養(yǎng)各1瓶，抽取2套血培養(yǎng)的間隔時間應＜5 min。但多篇報道均顯示，無論如何改良血培養(yǎng)抽取方式，其陽性率始終維持在10%，且用其診斷膿毒癥耗時較長，平均為48～72 h［10-12］，因此膿毒癥的平均治療周期長，治療費用高，治療方法缺少針對性。

免疫性疾病引起FUO的病因以成年人斯蒂爾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡為主。本文確診的106例成年人斯蒂爾病患者均滿足YAMAGUCHI等［13］或FAUTREL等［14］的診斷標準，除發(fā)熱外，本文成年人斯蒂爾病患者臨床表現(xiàn)包括關節(jié)痛和/或肌痛（多表現(xiàn)為大關節(jié)炎）、咽痛（咽部輕度充血，咽拭子檢測陰性）、皮疹（特征為紅色斑疹，與發(fā)熱伴行，熱退疹消，無明顯瘙癢）、淋巴結腫大、肝和/或脾大，這些患者血清免疫學指標均為陰性，抗生素治療無效，單用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療對大多數(shù)患者有效。成年人斯蒂爾病的病因尚不清楚，其診斷應建立在排除感染、腫瘤和其他自身免疫性疾病的基礎上，本病預后良好，但仍需長期治療并追蹤觀察，以便提早發(fā)現(xiàn)病情轉歸，及時給予治療。

腫瘤性疾病中，以淋巴瘤占多數(shù)，如高度懷疑本病，建議多次行淋巴結活檢，本文中有2例患者經(jīng)過3次以上不同部位淋巴結活檢后終得以確診。得益于影像學的迅猛發(fā)展，發(fā)現(xiàn)隱匿部位的腫瘤已變得不再遙不可及。本文引起FUO的其他疾病中，61例壞死性淋巴結炎均經(jīng)淋巴結活檢予以證實，臨床表現(xiàn)為高熱伴發(fā)淋巴結腫痛，糖皮質(zhì)激素和/或非甾體抗炎藥治療有效。藥物熱21例，均在使用抗生素治療一段時間后，最高體溫無明顯下降，但一般狀況良好，病情明顯趨于平穩(wěn)的情況下，采取停用所有治療藥物，同時配合物理降溫，觀察2～3 d，出現(xiàn)體溫下降或恢復正常。導致該21例患者出現(xiàn)藥物熱的致熱藥物中青霉素類比例最高（8例，38.09%）、其次是頭孢菌素類（6例，28.57%）、喹諾酮類（3例，14.29%）、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類（2例，9.52%），其余抗菌藥物比例較低，與文獻報道相似［15］。由此可見，在當今抗生素廣泛應用的情況下，藥物熱在臨床的發(fā)生并非罕見，因此在長期使用抗生素過程中，尤其在高級抗生素應用后仍有發(fā)熱控制不理想時，應警惕抗菌藥物相關性藥物熱，此時應在全面評估患者病情的前提下慎重停藥，同時進行微生物培養(yǎng)及藥敏試驗，嚴密觀察不超過3 d，或?qū)⒖咕幬锔鼡Q為分子結構完全不同的另一種抗菌藥物觀察治療。

FUO之所以被稱為臨床難題之一，是因為盡管完善各個診查步驟后，仍有約10.00%的患者無法明確診斷，與文獻報道相似［8］。因此，在發(fā)掘新技術，探索新方法，提高診療水平上，還需世界各國學者繼續(xù)前進的步伐。

作者貢獻：王榮英進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理；王煒杰、王雅依、張敏進行數(shù)據(jù)收集；李彤進行數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學處理；李彤、王榮英、賀振銀進行結果的分析與解釋；李彤、王榮英撰寫論文；賀振銀負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。