胡明 石明 徐勛 張湛英 關(guān)禮賢 馮權(quán)堯

南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院泌尿外科（廣東佛山528200）

之前的研究中我科初步建立輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的預(yù)測模型，總結(jié)出性別、腎積液平均CT 值、尿WBC 計數(shù)、尿亞硝酸鹽、尿細(xì)菌培養(yǎng)陽性及功能性孤立腎是輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的6 個獨(dú)立危險因素［1］。其中預(yù)測模型最大的缺陷在于尿液細(xì)菌培養(yǎng)因素，因其在臨床工作中存在一定的滯后效應(yīng)，且理論上與尿WBC 計數(shù)和尿亞硝酸鹽理論上存在共線性及相互作用，不適合納入預(yù)測模型。因此本研究對輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的相關(guān)危險因素進(jìn)行進(jìn)一步篩選和優(yōu)化，并利用列線圖方法對新建立的預(yù)測模型進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 再次對2013年1月至2015年12月在我院收治的部分輸尿管結(jié)石患者747 例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。選取輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥患者62 例納入病例組，抽取同期住院的未進(jìn)展為尿膿毒血癥的輸尿管結(jié)石患者685 例納入對照組。

1.2 入院及排除選準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）序貫（膿毒血癥相關(guān)）器官衰竭評分系統(tǒng)（SOFA）評分快速增加，累計≥2 分；（2）B 超、靜脈尿路造影（IVU）或非增強(qiáng)CT 掃描（NCCT）等影像學(xué)檢查診斷為輸尿管結(jié)石；（3）檢查和治療前征得患者同意并簽署同意書；（4）回顧性研究通過我院倫理委員會審核通過。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）實驗室或影像學(xué)資料缺失；（2）妊娠患者；（3）輸尿管結(jié)石未導(dǎo)致明顯尿路梗阻，無腎積水者；（4）患者存在嚴(yán)重的肝腎疾病、心血管疾病、血液病或惡性腫瘤等；（5）免疫缺陷或HIV 陽性。

1.3 分組評估指標(biāo) 考慮為回顧性研究，且后續(xù)將對預(yù)測模型進(jìn)行自抽樣檢查，本研究平均自變量所需事件數(shù)（EPV）≥5。結(jié)合既往國外文獻(xiàn)，剔除既往預(yù)測模型中影響早期診斷的相關(guān)危險因素尿液細(xì)菌培養(yǎng)，最后篩選出以下12 個因素：患者一般情況（年齡、性別、糖尿病、高血壓、既往結(jié)石手術(shù)史），輸尿管結(jié)石特征（結(jié)石最大縱徑、結(jié)石最大橫徑、結(jié)石平均CT 值）、患腎特征（腎積液平均CT 值、功能性孤立腎）以及尿液檢查（尿白細(xì)胞計數(shù)、尿亞硝酸鹽）。

結(jié)石最大縱徑和最大橫徑數(shù)據(jù)通過B 超和∕或KUB 和∕或NCCT 測定，結(jié)石平均CT 值和腎積液平均CT 值則由醫(yī)院PACS 圖像軟件顯示并檢測得到，對于不規(guī)則形結(jié)石及積水取其中最大環(huán)形范圍內(nèi)HU 值作為平均CT 值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 20.0 軟件和R 3.4.0 軟件完成。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。對納入的危險因素分析采用單因素和多因素Logistic 回歸分析。單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，并根據(jù)最終變量的回歸系數(shù)建立輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的個體化列線圖預(yù)測模型。預(yù)測模型的驗證采用區(qū)分度和校準(zhǔn)度兩項指標(biāo)。利用C-index 參數(shù)評價預(yù)測模型的區(qū)分度。通過擬合優(yōu)度檢驗（Hosmer-Lemeshow goodness of fit test）進(jìn)行判斷預(yù)測模型的校準(zhǔn)度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料 病例組62 例患者年齡18～78 歲，平均（61.47±13.53）歲，男15 例，女47例，合并糖尿病11 例（17.7%），合并高血壓24 例（38.7%），既往結(jié)石手術(shù)史25 例（40.3%），結(jié)石最大縱徑為（11.09±5.73）mm，最大橫徑為（6.77 ±3.30）mm，結(jié)石平均CT 值為（595.84±327.58）Hu，腎積液平均CT 值為（8.48±6.36）Hu，尿常規(guī)白細(xì)胞陽性60 例，尿亞硝酸鹽陽性19 例，功能性孤立腎14 例。

而對照組685 例患者年齡17～81 歲，平均（52.28±13.51）歲，男407 例，女278 例，合并糖尿病60 例（8.6%），合并高血壓156 例（22.8%），既往結(jié)石手術(shù)史149 例（21.8%），結(jié)石最大縱徑為（14.03±5.48）mm，最大橫徑為（8.21±3.47）mm，結(jié)石平均CT 值為（465.03±298.69）Hu，腎積液平均CT 值為（4.49±4.71）Hu，尿常規(guī)白細(xì)胞陽性303 例（44.2%），尿亞硝酸鹽陽性27 例（3.9%），功能性孤立腎42 例（6.1%）。

2.2 單因素和多因素回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示全部危險因素變量均有統(tǒng)計學(xué)意義，將單因素分析顯示有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素變量進(jìn)行非條件多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，患者性別、腎積液平均CT 值、尿WBC 計數(shù)、尿亞硝酸鹽及功能性孤立腎5 個因素是輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的獨(dú)立危險因素（表1）（P＜0.05）。以上5 個危險因素共線性診斷的方差膨脹因子（VIF）分別為1.049，1.012，1.027，1.203 和1.128，提示5 個危險因素不存在多重共線性。

2.3 列線圖的繪制 基于Logistic 多因素回歸分析結(jié)果，將5 個獨(dú)立危險因素納入預(yù)測模型，采用R 統(tǒng)計學(xué)軟件建立并輸出輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的個體化列線圖預(yù)測模型（圖1），從而達(dá)到可視化呈現(xiàn)效果。列線圖使用方法：根據(jù)列線圖，可得到各項預(yù)測指標(biāo)所對應(yīng)的積分，各項積分的總和記為總分，總分所對應(yīng)的預(yù)測風(fēng)險值即為輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的風(fēng)險概率。

表1 輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的單因素和多因素回歸分析結(jié)果Tab.1 Results of Univariate and multivariate Logistic regression analysis for the risk of ureteral calculi developed into urosepsis

圖1 輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的個體化列線圖預(yù)測模型Fig.1 Nomogram to predict the probability of urosepsis in the patient with ureteral calculi

2.4 預(yù)測模型的驗證 利用C-index 參數(shù)評價預(yù)測模型的區(qū)分度，通過擬合優(yōu)度檢驗（H-L）進(jìn)行判斷預(yù)測模型的校準(zhǔn)度。通過編程和計算，此預(yù)測模型的初始C-index 為0.913，經(jīng)過500 次的模型內(nèi)部自抽樣驗證，C-index 校準(zhǔn)為0.907，僅降低0.005，提示新的預(yù)測模型擁有很好的區(qū)分度。Hosmer and Lemeshow 檢驗提示χ2=7.887，P=0.343，提示新的預(yù)測模型擬合度可，具有良好的校準(zhǔn)度。區(qū)分度和校準(zhǔn)度驗證顯示預(yù)測模型的預(yù)測能力較強(qiáng)。

3 討論

尿膿毒血癥是由于尿路感染引起的膿毒血癥，約占全部膿毒血癥的25%［2］。近年來，尿膿毒血癥的病死率逐年下降，但不容樂觀的是尿膿毒血癥在全世界的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。國內(nèi)外多項研究多聚焦于內(nèi)鏡碎石術(shù)后尿膿毒血癥的發(fā)生，并分析其危險因素［3-5］，而本地區(qū)入院后尚未施行手術(shù)乃至入院前就已出現(xiàn)尿膿毒血癥的患者逐年增加，所以，應(yīng)早干預(yù)、早治療，減少器官功能損害，改善患者預(yù)后。

我科在既往研究中已初步建立輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的預(yù)測模型，在6 個獨(dú)立危險因素中，尿液細(xì)菌培養(yǎng)陽性存在爭議性。盡管在國內(nèi)外文獻(xiàn)報道中，尿液細(xì)菌培養(yǎng)陽性多次被認(rèn)為是尿膿毒血癥的危險因素，但是我們建立預(yù)測模型的初衷在于早期篩選和識別高?；颊?。而在臨床工作中尿液細(xì)菌培養(yǎng)通常2～3 d 才有結(jié)果，具有一定滯后性，而尿膿毒血癥進(jìn)展迅速，極為兇險。在尿膿毒血癥發(fā)生的早期階段，尿培養(yǎng)結(jié)果往往無法有效獲取，因此我們決定剔除尿液細(xì)菌培養(yǎng)危險因素，并對既往預(yù)測模型的危險因素進(jìn)行重新篩選。優(yōu)化后的預(yù)測模型的5 個危險因素在輸尿管結(jié)石患者就診2 h 內(nèi)即可獲得結(jié)果，從而計算出尿膿毒血癥發(fā)生概率，真正做到早期識別。而且優(yōu)化后的預(yù)測模型適用于幾乎所有的輸尿管結(jié)石患者，門診及住院均可進(jìn)行計算進(jìn)展為尿膿毒血癥發(fā)生風(fēng)險，而非僅僅需要施行手術(shù)干預(yù)的輸尿管結(jié)石患者，較其他內(nèi)鏡操作后尿膿毒血癥預(yù)測模型的應(yīng)用更為廣泛。在5 個獨(dú)立危險因素中，腎積液平均CT 值及功能性孤立腎在既往文獻(xiàn)中討論較少。我科亦對梗阻性腎積液患者雙腎CT 平掃資料分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腎積液CT 值大于10.5 Hu 時，腎積液為膿性機(jī)率逐漸增高。其原因主要考慮膿液中含有大量細(xì)菌微生物，死亡的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞碎片，使其較正常尿液粘稠，且密度較正常尿液增高，因此腎積膿平均CT值也隨之增高［6］。而腎積膿通常提示尿路存在長期慢性的感染且未得到及時醫(yī)治，且長時間梗阻進(jìn)一步加重感染，一旦出現(xiàn)誘發(fā)因素，如內(nèi)鏡手術(shù)、抵抗力下降等，尿膿毒血癥極易出現(xiàn)［7］。

功能性孤立腎患者多伴有不同程度的腎功能不全，但尚未達(dá)到血液透析指征。一旦輸尿管結(jié)石形成梗阻，腎功能會短時間迅速變差，出現(xiàn)急性腎衰竭，如合并感染，病情更加兇險［8］。本研究功能性孤立腎患者發(fā)生輸尿管結(jié)石，出現(xiàn)尿膿毒血癥風(fēng)險約為正常人的3 倍，所以功能性孤立腎患者一旦出現(xiàn)腎絞痛或發(fā)熱，應(yīng)盡早評估腎功能及尿膿毒血癥風(fēng)險，盡早干預(yù)，避免疾病迅速進(jìn)展惡化［9］。

列線圖，又稱諾莫圖（Nomogram），是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將多個危險因素進(jìn)行整合，利用多條有刻度的線段，根據(jù)預(yù)先計算好的比例繪制出來，用以表達(dá)預(yù)測模型中各個危險因素之間的相互關(guān)系［10］。列線圖的基本原理是通過構(gòu)建出來的多因素回歸模型（如Cox回歸、Logistic回歸等），根據(jù)預(yù)測模型中各個獨(dú)立危險因素對狀態(tài)變量的貢獻(xiàn)大小（根據(jù)回歸系數(shù)的大小計算得到），給每個獨(dú)立危險因素的各個取值段進(jìn)行計算分?jǐn)?shù)，再將各個評分相加得到總評分，最后通過總評分與結(jié)局變量發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系，從而計算出該個體結(jié)局事件的預(yù)測值。列線圖將之前復(fù)雜且難以理解并計算的回歸方程，巧妙轉(zhuǎn)化成形象且可視化的線條圖形，使復(fù)雜計算無需借助計算機(jī)即可完成，更易操作，方便臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行評估，在泌尿外科應(yīng)用廣泛［11］。根據(jù)回歸模型計算公式，輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥概率=e（-5.800+1.513×性別+1.155×腎積液平均CT 值+1.078×尿白細(xì)胞計數(shù)+1.551×尿亞硝酸鹽+1.105×功能性孤立腎）∕［1+e（-5.800+1.513×性別+1.155×腎積液平均CT值+1.078×尿白細(xì)胞計數(shù)+1.551×尿亞硝酸鹽+1.105×功能性孤立腎）］。上述公式計算極其繁瑣，不易在臨床推廣。為了使預(yù)測概率的計算更加簡便快捷，我科采用列線圖對預(yù)測模型進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。

例如，一名輸尿管結(jié)石患者，為老年女性（47分），結(jié)石梗阻側(cè)腎積液平均CT值為18 Hu（71分），尿WBC計數(shù)+++（100分），尿亞硝酸鹽陰性（0分），CT提示一側(cè)腎萎縮（34分），則其各項預(yù)測指標(biāo)對應(yīng)的積分分別為47+71+100+0+34=252，對應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測值即為0.92，即該輸尿管結(jié)石患者有92%的可能性發(fā)生尿膿毒血癥。因此輸尿管結(jié)石的臨床治療決策時應(yīng)更加積極主動，手術(shù)前應(yīng)重點考慮尿膿毒血癥發(fā)生的高風(fēng)險，手術(shù)目的以解除上尿路梗阻為主，嚴(yán)格控制灌注壓力，切勿長時間碎石，而導(dǎo)致腎內(nèi)壓力增加，誘發(fā)尿膿毒血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。即使此類患者接受藥物排石治療，也應(yīng)密切隨訪并及時再評估疾病進(jìn)展。

綜上，本研究對既往建立的輸尿管結(jié)石進(jìn)展為尿膿毒血癥的預(yù)測模型相關(guān)危險因素進(jìn)一步篩選和優(yōu)化，并利用列線圖方法對預(yù)測模型進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。經(jīng)過優(yōu)化的個體化列線圖預(yù)測模型適用范圍更加廣泛，更加精準(zhǔn)快捷的預(yù)測輸尿管結(jié)石患者進(jìn)展為尿膿毒血癥的風(fēng)險概率，有助于進(jìn)一步提高此類患者的早期識別和篩選能力。