王凱麗 何權(quán)瀛

102200北京市昌平區(qū)回龍觀社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心1

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸科2

AECOPD即COPD急性加重，是以患者的呼吸道癥狀加重為特征，其癥狀的變化程度超過日常波動(dòng)范圍以致需要改變治療方案，這個(gè)定義從表面上看似乎無懈可擊，然而在臨床實(shí)踐操作中缺乏實(shí)際可操作性，即它是一種模糊的并且屬于主觀判斷的項(xiàng)目，因而頗受質(zhì)疑，并且引起廣泛的爭議。

2019年GOLD對于COPD急性加重的定義做了較大的修改，具體的定義是慢阻肺急性加重時(shí)呼吸癥狀惡化以致需要增加新的治療措施[1]。這樣就更加缺乏可操作性，在這種情況下許多研究者希望并提出若干可以反應(yīng)慢阻肺急性加重時(shí)氣道感染的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，期望通過檢測這些項(xiàng)目為AECOPD提供更好的診斷價(jià)值，包括白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、PCT等。

AECOPD是慢阻肺患者病程中的重要事件，因?yàn)榉磸?fù)發(fā)生AECOPD可以導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降、反復(fù)住院、有效壽命縮短、病死率增加以及醫(yī)療費(fèi)用急劇增加，因而大家都十分關(guān)注COPD急性加重的具體原因。目前認(rèn)為慢阻肺急性加重可由多種原因誘發(fā)，最常見的原因是呼吸道感染，目前已有明確的證據(jù)顯示上呼吸道病毒感染會(huì)誘發(fā)慢阻肺急性加重，幾乎50%的慢阻肺急性患者合并上呼吸道病毒感染，常見的病毒為鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠狀病毒、腺病毒、副流感病毒和人偏肺病毒等。64%的患者在慢阻肺急性加重前出現(xiàn)上呼吸道感染。上呼吸道病毒感染引起的慢阻肺急性加重比細(xì)菌感染的癥狀重持續(xù)時(shí)間長[2]，同時(shí)復(fù)發(fā)的次數(shù)增加。病毒感染后痰液中不僅中性粒細(xì)胞增高，而且嗜酸性細(xì)胞數(shù)量也有所增高，約5%～27%發(fā)熱慢阻肺患者急性加重住院時(shí)存在病毒和細(xì)菌混合感染，這類患者病情較重，住院時(shí)間明顯延長。40%～60%慢阻肺急性加重患者痰液中可以分離出細(xì)菌，最常見的細(xì)菌分別是革蘭陰性桿菌，如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及非典型病原體(支原體、衣原體)，其次為副流感嗜血桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌。氣管鏡檢查提示50%的穩(wěn)定期慢阻肺患者存在下呼吸道細(xì)菌定植，而急性加重期50%患者存在下呼吸道細(xì)菌定植，若患者穩(wěn)定期肺泡灌洗液或痰液中中性粒細(xì)胞、IL-8、腫瘤壞死因子-α水平升高，這提示患者存在下呼吸道細(xì)菌定植，急性加重期上述炎癥指標(biāo)會(huì)進(jìn)一步加重，此外約有1/3的急性加重病例的原因尚難以確定，可能與空氣污染、天氣變化、服藥依存性差(如自行停藥)、社會(huì)因素(缺乏家庭成員支持、社會(huì)地位低下)、勞累或過度疲勞等因素有關(guān)。

下面簡單介紹一下目前臨床常用的用于檢測機(jī)體感染的實(shí)驗(yàn)室檢查方法[3]：①中性粒細(xì)胞增多其主要臨床意義包括：急性感染，特別是化膿性球菌感染，如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌，嚴(yán)重的組織損傷即大量的血細(xì)胞破壞如嚴(yán)重外傷、大手術(shù)后、大面積燒傷、急性心肌梗死及嚴(yán)重血管內(nèi)溶血，此外尚可見于急性大出血、急性中毒、白血病、骨髓增生性疾病及惡性腫瘤。②紅細(xì)胞沉降率病理性增快的臨床意義：各種炎癥性疾病如急性細(xì)菌性炎癥發(fā)生后2～3 d即可見血沉增快，風(fēng)濕熱和結(jié)核病時(shí)因?yàn)槔w維蛋白原和免疫球蛋白增多血沉明顯加快，此外發(fā)生組織損傷和壞死(如急性心肌梗死)、惡性腫瘤、各種原因?qū)е碌难獫{球蛋白相對和絕對升高時(shí)、貧血、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腎病綜合征以及黏液性水腫患者血沉亦可增快。③C反應(yīng)蛋白(CRP)檢測：CRP是一種肝臟合成的并能與肺炎雙球菌細(xì)胞壁C多糖起反應(yīng)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。CRP 在感染后6 h開始升高，半衰期僅4～6 h，它對判斷細(xì)菌感染的特異性較差[4]。CRP不僅能結(jié)合多種細(xì)菌、真菌及原蟲等體內(nèi)的多糖物質(zhì)在鈣離子作用下還可以結(jié)合卵磷脂和核酸、激活補(bǔ)體、促進(jìn)吞噬和調(diào)節(jié)免疫作用，由于CRP是急性時(shí)相反應(yīng)及其靈敏的指標(biāo)，CRP升高常見于化膿性感染、組織壞死(急性心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和大手術(shù)等)、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、器官移植急性排異等，細(xì)菌性感染時(shí)CRP常升高，非細(xì)菌性感染不高，此外還可用于鑒別風(fēng)濕活動(dòng)和穩(wěn)定期，即風(fēng)濕活動(dòng)時(shí)CRP升高，而穩(wěn)定期不高。④血清降鈣素原(PCT)：血清PCT水平在感染后2 h即可升高，血清中PCT半衰期可達(dá)到22 h，它對細(xì)菌感染的判斷有較高的敏感性和特異性，尤其革蘭陰性細(xì)菌感染[5]。

近幾年來人們不斷嘗試將各種實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目測定結(jié)果作為判斷AECOPD的指標(biāo)，現(xiàn)將若干研究分述如下：①CRP：AECOPD患者血清CRP的水平與急性加重時(shí)下呼吸道中性粒細(xì)胞炎癥浸潤(白細(xì)胞總數(shù)及過氧化物酶)和下氣道中潛在的病原微生物的存在有關(guān)，并且CRP水平升高還與肺功能水平下降、健康狀況惡化和急性加重風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Hurst等[6]應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法比較同一患者穩(wěn)定期和急性加重期血清樣本中的36種分子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有9種明顯升高，其中以CRP最顯著，由基線時(shí)4.0 mg/L升高到15.6 mg/L，此外明顯升高的生物標(biāo)記物還有脂聯(lián)素(ACRP30)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、髓系祖細(xì)胞抑制因子(MPIF-1)、肺部調(diào)節(jié)活化趨化因子(PARC)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)。值得注意的是，上述升高指標(biāo)中沒有一項(xiàng)能比得上任意一項(xiàng)AECOPD癥狀(呼吸困難加重、痰量增加、膿痰)的診斷效應(yīng)。據(jù)周耀政等[7]報(bào)告在55例AECOPD患者中，血清CRP對AECOPD診斷的敏感性69.10%，顯著高于血常規(guī)(外周血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞比值)，后者的敏感性45.54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。②血清PCT水平：據(jù)吳資鋒[8]報(bào)告143例AECOPD患者中，PCT陽性率72%顯著高于hs-CRP的陽性率(59.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。③血清淀粉樣蛋白A(SAA)：研究表明SAA能夠區(qū)分AECOPD和穩(wěn)定期患者，同時(shí)研究結(jié)果顯示SAA的水平與AECOPD病情嚴(yán)重程度有關(guān)。與CRP相比血清SAA與AECOPD的嚴(yán)重程度更密切相關(guān)，嚴(yán)重急性加重時(shí)SAA的水平較基線值上升4倍以上，因此認(rèn)為SAA不僅是診斷慢阻肺急性加重的有用指標(biāo)，還是判斷急性加重嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[9]。黎艷聰?shù)萚10]比較系統(tǒng)的研究了SAA在AECOPD診斷中的應(yīng)用價(jià)值，作者根據(jù)慢阻肺患者痰培養(yǎng)是否陽性將AECOPD患者分為感染組(即痰細(xì)菌培養(yǎng)陽性)和單純急性加重組(即痰培養(yǎng)陰性)，另外選擇35例穩(wěn)定期的慢阻肺患者作為對照組，結(jié)果顯示感染組患者中SAA的水平顯著高于單純AECOPD組，SAA判別是否合并細(xì)菌感染的ROC曲線下的面積0.868。當(dāng)SAA的分界值設(shè)為72.10時(shí)，其判別細(xì)菌感染的靈敏度94.29%，但特異度65.71%，據(jù)此作者的結(jié)論認(rèn)為SAA在AECOPD患者中顯著升高，合并細(xì)菌感染時(shí)升高的更顯著，可以用其判別AECOPD和分辨有無細(xì)菌感染的重要生物標(biāo)志物。④血清γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(γp10)：有研究結(jié)果顯示病毒陽性的COPD急性加重患者血清γp10和γ干擾素的濃度顯著高于病毒陰性的AECOPD患者、穩(wěn)定期的COPD患者，該研究提示血清γp10、γ干擾素水平升高可能是AECOPD病毒感染的標(biāo)志[11]。

鑒于各種生物標(biāo)記物判斷AECOPD的敏感性和特異性各不相同，因此有作者建議聯(lián)合檢測各種不同的生物標(biāo)記物用于判斷AECOPD。周妍等[12]進(jìn)行了有關(guān)血清維生素D水平與老年慢性阻塞性肺疾病患者生活質(zhì)量及炎癥因子的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示AECOPD患者的血清PCT、hs-CRP、CRP、中性粒細(xì)胞比例顯著高于慢阻肺穩(wěn)定期患者(P＜0.05)。而穩(wěn)定期慢阻肺患者上述血清炎癥因子的水平與健康對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。吳長東等[13]報(bào)告了聯(lián)合檢測血清PCT和hs-CRP、血常規(guī)等炎性指標(biāo)對AECOPD的診斷意義，結(jié)果顯示PCT增高的陽性率22.1%，PCT與WBC、NE%、hs-CRP中的任何一項(xiàng)聯(lián)合，結(jié)果表明PCT+WBC優(yōu)于其他兩項(xiàng)組合，PCT與WBC、NE%、hs-CRP中任意兩項(xiàng)聯(lián)合檢測，結(jié)果顯示PCT、WBC、NE%組合優(yōu)于其他組合。作者的結(jié)論是血清PCT檢測在判定AECOPD患者是否合并感染尚有一定局限性，如能聯(lián)合檢測WBC可以作為判定AECOPD的重要指標(biāo)。

另有研究表明，AECOPD患者中痰菌陽性和痰菌陰性的患者WBC總數(shù)、CRP和PCT水平統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無顯著差異，同樣WBC、CRP和PCT的水平在病毒陽性和病毒陰性患者之間也沒有顯著性差異。盡管目前認(rèn)為PCT是一種對細(xì)菌感染具有特異性的生物標(biāo)志物，并可用作抗生素治療決策的指南，但是它卻無法將細(xì)菌性AECOPD和病毒性AECOPD以及非感染性AECOPD區(qū)分開來。

英國一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了不同AECOPD亞型的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)外周血中EOS是氣道EOS型慢阻肺急性加重的最佳標(biāo)志物，以外周血EOS=2%為截?cái)嘀佃b別氣道型EOSAE的敏感性和特異性分別為90%和60%，為不同AE表型的個(gè)體化治療提供了支持證據(jù)[14]。

目前認(rèn)為用以判斷AECOPD的生物標(biāo)記物需要滿足以下三點(diǎn)：①重復(fù)性良好；②與疾病的病理生理改變相關(guān)，特異性好；③急性加重時(shí)引起的變化易于檢測，敏感性高。從前面的敘述出可以看出目前用于判斷AECOPD的生物標(biāo)記物有多種，但是至今還沒有一項(xiàng)單一的生物標(biāo)志物可用于慢阻肺急性加重的臨床診斷和評估，可能需要多種生物標(biāo)記物聯(lián)合進(jìn)行更精確的判斷。大家知道AECOPD患者存在較大的異質(zhì)性，不僅引起AECOPD的原因多種多樣，同時(shí)發(fā)生AECOPD的嚴(yán)重程度各不相同，有作者建議基于COPD的發(fā)病機(jī)制提出可將AECOPD分為細(xì)菌型、病毒型、氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥型(痰中EOS≥3.0%)和少炎癥型4種亞型[15]，當(dāng)前我們對于AECOPD炎癥反應(yīng)的認(rèn)識(shí)還不夠全面和深入，對于慢阻肺炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素、各種炎癥反應(yīng)通路的相互關(guān)系以及不同炎癥表型問題仍需要進(jìn)一步深入探討。正由于COPD患者炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性，導(dǎo)致COPD患者臨床特征的多樣性，至今我們還沒有找到公認(rèn)的能夠反映疾病進(jìn)展和臨床預(yù)后的特異性生物標(biāo)志物，因此，采用任何單一的生物標(biāo)志物作為AECOPD的標(biāo)志是不可能的，或許聯(lián)合應(yīng)用多種生物標(biāo)志物才能反映引起AECOPD的各種復(fù)雜病因(病毒、細(xì)菌、環(huán)境污染物等)是可行的。