劉雅楠，趙繼夢，朱美玲，吳煥淦，紀 軍，常小榮，胡 玲，趙百孝，鄭寒丹，景 華，吳璐一

（1. 上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院 上海 200437；2. 深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院 深圳 518133；3. 湖南中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 長沙 410208；4. 安徽中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 合肥 230038；5. 北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 北京 100029；6. 海軍特色醫(yī)療中心 上海 200052；7. 上海中醫(yī)藥大學針灸免疫效應重點研究室 上海 200030）

1 前言

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT），又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，以甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）或甲狀腺微粒抗體（microsomal antibody，MCA）明顯升高為主要臨床特征。HT 每年在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為0.3-1.5/1000，女性患者為男性的5-10倍[1]，可發(fā)生于各個年齡段，以30-50歲女性居多。在我國HT的發(fā)病率更高并呈逐漸上升趨勢，約為0.5-1.5%，占甲狀腺疾病的20-25%[2]。

HT 的病因和發(fā)病機制較為復雜，目前主要認為與免疫、遺傳、環(huán)境、飲食等因素有關[3-5]。根據(jù)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine3，F(xiàn)T3）及游離甲狀腺素（free triiodothyronine4，F(xiàn)T4）水平，HT 可分為甲狀腺功能正常、亞臨床甲減、甲減三個亞型。甲狀腺功能正常時，西醫(yī)認為主要以隨訪觀察為主；亞臨床甲減及甲減時，以左甲狀腺素鈉片替代治療，尤其是甲狀腺功能嚴重減退時需終身以甲狀腺素替代治療。長期服藥會給患者帶來許多副作用，影響其正常生活和工作[6]。雖然近年來也有許多研究開始關注補硒在治療HT 中的作用，但其療效存在不確定性[7-10]。因此尋求HT 更為有效的治療方法，同時進行早期的積極干預，對于治療HT及延緩疾病的發(fā)展具有重要的意義。

針灸作為一種中醫(yī)治療方法，可調(diào)節(jié)機體免疫失衡狀態(tài)[11-13]，尤其是艾灸可通過調(diào)整T淋巴細胞亞群的比例，抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗甲狀腺抗體的水平，糾正HT 患者的自身免疫異常，有效改善HT 患者的免疫功能、臨床癥狀和提高生活質(zhì)量[14-16]。但目前并沒有艾灸治療橋本甲狀腺炎的系統(tǒng)評價，因此尚缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)來證明艾灸治療HT 的療效。本研究旨在通過對艾灸治療HT的臨床研究進行系統(tǒng)評價和Meta分析，以期為艾灸對HT 的臨床治療和研究提供更多的參考和依據(jù)。

2 資料與方法

2.1 檢索策略

計算機分別檢索中文數(shù)據(jù)庫和英文數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫分別檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、重慶維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），英文數(shù)據(jù)庫分別檢索PubMed、Medline 數(shù)據(jù)庫、Embase 數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library 中的隨機對照試驗。檢索時間設定為從建庫開始至2018年1月1日。根據(jù)對疾病和治療方法描述不同，我們使用的中文檢索詞包括“橋本甲狀腺炎”、“橋本氏甲狀腺炎”、“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”、“自身免疫性甲狀腺炎”、“艾灸”、“灸”、“針灸”、“隨機對照試驗”、“隨機”；英文檢索詞包括“Hashimoto ' s thyroiditis”、“chronic lymphocytic thyroiditis” 、“chronic autoimmune thyroiditis” 、“moxibustion”、“acupuncture and moxibustion”、“randomized controlled trial”、“random controlled trial”、“randomised”、“randomisation”。

2.2 納入標準

2.2.1 研究對象

符合橋本甲狀腺炎的診斷標準，無論診斷標準是否參考的同一標準。如Fisher's的診斷標準[17]、森田陸（日本厚生?。藴蔥18]、中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺炎》中慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的診斷標準[19]、人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學》相關診斷標準（第7版）、《實用內(nèi)分泌學》中的診斷標準（劉新民版）[20]、《中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺疾病的實驗室及輔助檢查》中的相關標準[21]。

2.2.2 研究設計

艾灸治療橋本甲狀腺炎的隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法或分配隱藏，中文或英文研究。

2.2.3 干預措施

試驗組以艾灸為主要的干預方法。在治療組和對照組的比較上，若治療組以艾灸為單獨的干預方法，那么研究的對照組則以常規(guī)西藥治療、假艾灸、口服中藥為對照；若治療組為艾灸結合西藥或中藥治療，對照組則需以相同的西藥或中藥治療為對照。

2.2.4 結局指標

主要結局指標為臨床總有效率、血清TGA（TGAb）、MCA/TPOAb 水平的變化、血清TSH、FT3、FT4水平的變化。

2.3 排除標準

①文獻中橋本甲狀腺炎合并其它基礎疾??；②研究中沒有明確的關于研究對象的基本信息；③診斷標準不明確的研究；④無法提取數(shù)據(jù)的文獻研究；⑤重復發(fā)表的文獻，選擇報告較全面的研究。

2.4 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane Reviewers' Handbook[22]的偏倚風險評價標準對納入的文章進行偏倚風險的評估。評估內(nèi)容包括隨機序列的生成、分配隱藏、對病人和研究人員實施盲法、對結局評估者實施盲法、結局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告及其他偏倚。根據(jù)各項評判依據(jù)，對文獻進行質(zhì)量評價，主要分為偏倚風險低、偏倚風險高及風險不清楚。

2.5 數(shù)據(jù)資料提取

根據(jù)預先設定的納入標準，由2 位研究者獨立的對文獻進行嚴格篩選，首先閱讀標題和摘要，排除明顯不相關的文獻，再進一步閱讀全文確定文獻是否納入。所有納入文獻中提取有效的資料和數(shù)據(jù)，包括納入研究的基本信息（研究者、發(fā)表時間）、研究對象基本特征（樣本量、性別、年齡、病程）、干預措施、偏倚風險評價要素、主要結局指標及數(shù)據(jù)、隨訪、不良事件。數(shù)據(jù)收集和分析由2 位研究者獨立完成并交叉核對，如果有分歧則通過共同討論決定是否納入，必要時可由第3位研究者對上述過程進行協(xié)助判斷來驗證數(shù)據(jù)的一致性。如果文中信息不全或信息不清楚，與原始研究作者聯(lián)系獲取信息。采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊中的偏倚風險評估工具對納入研究的發(fā)表偏倚進行評價。

2.6 統(tǒng)計分析

采用RevMan5.3 軟件對數(shù)據(jù)進行Meta 分析。連續(xù)變量資料以均數(shù)差（MD）和95% 可信區(qū)間（confidence intervals，CI）為效應分析統(tǒng)計量，分類變量資料以風險比（Risk ratio，RR）和95%CI 為分析統(tǒng)計量。采用I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性高（P≤0.10和/或I2≥50%）的研究應用隨機效應模型進行合并效應值的分析，異質(zhì)性低的研究（P＞0.10 且I2＜50%）應用固定效應模型進行分析。P＜0.05 被認為差異有統(tǒng)計學意義。若納入meta 分析的研究足夠多（n≥10），則采用RevMan 軟件進行漏斗圖分析對發(fā)表偏倚進行評估。

圖1 文獻篩選流程圖

3 結果

3.1 文獻檢索結果

根據(jù)檢索策略，在設定的中英文數(shù)據(jù)庫中共檢索到中英文文獻126篇，將文獻題錄導出到文檔中，除去重復文獻69 篇，剩余57 篇文獻通過閱讀題目和摘要，排除明顯不相關的文獻，包括動物實驗、病例報道、與橋本甲狀腺炎不相關研究、非干預性的理論和基礎研究、綜述等共38 篇。對剩余19 篇文獻下載全文并閱讀，排除非RCT 研究、同期研究及干預措施不符合納入標準的研究，最終納入文獻7 篇RCT[23-29]，均為中文期刊論文（圖1）。

表1 納入研究的基本特征

3.2 納入研究的基本特征

經(jīng)篩選后分析的7 篇RCT 中，共納入了537 名患者，其中女性462 名（86%），男性75 名（14%），病程最短為1個月，最長為21年。5篇研究參照Fisher診斷標準[23,25-28]，1 篇研究參照了森田陸診斷標準[29]，還有1 篇研究沒有寫明具體的診斷標準[25]，與作者聯(lián)系后得知其主要采用Fisher的診斷標準（表1）。

干預措施中，治療組以隔藥餅灸為主要的治療方法。其中有5篇研究治療組的干預措施為隔藥餅灸結合西藥治療[25-29]，有2 篇研究單獨采用隔藥餅灸治療[23,24]。對照組的干預措施中，納入的7篇RCT分別采用左旋甲狀素鈉片[25-29]或甲狀腺素片[23,24]為西藥治療，其中4 篇研究使用穩(wěn)定的西藥的劑量，為每日晨起口服左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）25 μg[25-28]；1篇研究[24]中伴有粘液性水腫的患者口服甲狀腺素片每日80 mg，分2次口服，粘液性水腫消失后，改為每次20 mg，每日3次，長期維持量；1 篇研究[23]使用甲狀腺片的劑量為40-120 mg·d-1，但該劑量范圍的具體使用方法未說明；另外1 篇研究[29]按患者體質(zhì)量予口服左旋甲狀腺素鈉片1-2 μg/(kg·d)。此外，各研究干預措施的治療療程上也存在差異，最短為1 個月[25-29]，最長為6 個月[24]。另外1 篇研究[23]中治療組和對照組的治療療程不盡相同，可能在試驗設計的合理性上存在一定的問題。

納入研究采用的結局指標較多樣化，有2 篇研究觀察了TGA、MCA 結合率[23]或其水平的變化[24]，3 篇研究觀察了FT3、FT4、TSH 水平的變化[24,27,29]，1 篇研究[25]觀察了TGAb、TPOAb 的好轉(zhuǎn)率和下降程度，1 篇研究[28]觀察了TGAb、TPOAb的有效率和甲狀腺功能分級的變化，1 篇研究觀察了[29]治療前后TGAb、TPOAb 水平的變化，2 篇研究[27,29]觀察了臨床治療的總有效率，2篇研究分別觀察了代謝癥狀[26]及中醫(yī)癥狀計分[28]的變化，1 篇研究還觀察了癥狀改良時間和眼征計分的變化[26]。

3.3 納入研究的風險偏倚評價

通過Cochrane 手冊中的偏倚風險評價標準對納入的RCT 進行偏倚風險的評估。隨機分配序列的生成方面，有4 篇研究[25-28]采用了隨機數(shù)字表法，判斷為低偏倚，1 篇研究[23]只提到了隨機字樣，未說明具體的隨機序列生成的方法，判斷為不確定，2 篇研究[24,29]按照患者的就診順序進行分組，判斷為高偏倚。分配隱藏方面，所有研究均未提及分配隱藏的方法，均判斷為不確定。盲法實施方面，3篇研究[25-27]實行了單盲改良法，研究過程中實現(xiàn)研究者、操作者、統(tǒng)計者三分離，判斷為低偏倚，其余4 篇研究[23,24,28,29]均未有關于盲法實施的描述，判斷為不確定。結果數(shù)據(jù)完整性方面，所有研究均未進行隨訪，也未提及是否完成的結果報告，因此難以判斷是否存在選擇性報告結果的風險，判斷為不確定。其他偏倚方面，所有研究中均未提及，因此沒有充分的信息判斷是否存在其他重要偏倚，判斷為不確定。根據(jù)對各納入研究的偏倚評價繪制偏倚風險圖（圖2，圖3）。

圖2 納入研究偏倚風險總結圖

圖3 偏倚風險評價圖

3.4 Meta分析結果

由于納入研究的結局指標較多樣化，我們選取了觀察臨床有效率、FT3、FT4、TSH 水平變化及甲狀腺自身抗體TPOAb、TGAb、MCA 水平變化等主要結局指標的研究進行Meta分析。

3.4.1 隔藥餅灸vs.西藥

有2 項研究[23，24]比較了治療后血清TGA 水平的變化。研究間異質(zhì)性較大（P=0.06，I2=73%），采用隨機效應模型分析方法。Meta 分析結果顯示，隔藥餅灸組的甲狀腺球蛋白抗體（TGA）水平改善明顯優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -8.63，95%CI（-14.53，-2.73），P=0.004]（圖4）。

有2 項研究[23,24]比較了治療后血清MCA 水平的變化。研究間異質(zhì)性較大（P=0.03，I2=78%），采用隨機效應模型分析方法。Meta 分析結果顯示，隔藥餅灸組的甲狀腺微粒體抗（MCA）水平改善明顯優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -11.44，95%CI（-17.40，-5.48），P＜0.000 01]（圖5）。

有1 項研究[24]比較了治療后血清T3、T4、TSH 水平的變化。結果顯示隔藥餅灸對血清T3、TSH 水平的改善作用均優(yōu)于西藥，差異有統(tǒng)計學意義，分別[MD=-18.03，95%CI（-31.59，-4.47），P= 0.009]、[MD = -12.33，95%CI（-19.8，-4.86），P= 0.009]；然而，在對血清T4 水平的改善上，西藥的作用優(yōu)于隔藥餅灸[MD=1.19，95%CI（0.67，1.72），P＜0.000 01]。

3.4.2 隔藥餅灸加西藥vs.西藥

有2 項研究[27,29]觀察了治療后的臨床療效。研究間異質(zhì)性?。≒=0.49，I2=0%），采用固定效應模型分析方法。Meta 分析結果顯示，隔藥餅灸加西藥組的有效率并不優(yōu)于單純西藥治療，且差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.95，95%CI（1.13，7.66），P=0.03]（圖6）。

有2 項研究[27,29]比較了治療后血清TSH 水平的變化。研究間異質(zhì)性?。≒=0.52，I2=0%），采用固定效應模型分析方法。Meta 分析結果顯示，隔藥餅灸加西藥組對患者血清TSH 水平的改善優(yōu)于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD = -3.42，95%CI（-4.57，-2.27），P＜0.000 01]（圖7）。

有2 項研究[27,29]比較了治療后血清FT3 水平的變化。研究間異質(zhì)性較大（P=0.03，I2=78%），采用隨機效應模型分析方法。Meta 分析結果顯示，隔藥餅灸加西藥組對患者血清FT3水平的改善并不優(yōu)于單純西藥治療[MD=0.88，95%CI（-0.05，1.81），P=0.06]（圖8）。

有2 項研究[27,29]比較了治療后血清FT4 水平的變化。研究間異質(zhì)性?。≒=0.58，I2=0%），采用固定效應模型分析方法。Meta 分析結果顯示，隔藥餅灸加西藥組對患者血清FT4水平的改善并不優(yōu)于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.45，95%C（I1.39，3.50），P＜0.000 01（]圖9）

1 項研究[29]比較了治療后血清TGAb 水平的變化。結果發(fā)現(xiàn)隔藥餅灸加西藥與西藥對TGAb 水平的改善作用無明顯差異[MD = -6.04，95%CI（-12.30，0.22），P=0.06]。

圖4 隔藥餅灸與西藥改善橋本甲狀腺炎TGA水平比較的Meta分析

圖5 隔藥餅灸與西藥改善橋本甲狀腺炎MCA水平比較的Meta分析

圖6 隔藥餅灸加西藥與西藥治療橋本甲狀腺炎有效率比較的Meta分析

圖7 隔藥餅灸加西藥與西藥改善橋本甲狀腺炎TSH水平比較的Meta分析

3.5 不良事件

只有1 篇研究[27]提到并描述了不良事件。該篇研究中，治療期間隔藥餅灸加西藥組患者出現(xiàn)了副反應和不良事件，具體表現(xiàn)為有11例出現(xiàn)了皮膚過敏的副反應，占27.5%（11/40），有5 例出現(xiàn)了燙傷的不良事件，占12.5%（5/40）。其余研究均未提及和報道是否有不良事件的發(fā)生。

圖8 隔藥餅灸加西藥與西藥改善橋本甲狀腺炎FT3水平比較的Meta分析。

圖9 隔藥餅灸加西藥與西藥改善橋本甲狀腺炎FT4水平比較的Meta分析。

4 討論

針灸作為傳統(tǒng)醫(yī)學的重要組成部分，可疏通經(jīng)絡，調(diào)節(jié)臟腑功能，尤其是灸法可溫補脾腎，軟堅散結，在治療HT 上具有較好的療效。艾灸治療HT 的機制研究表明溫和灸神闕穴可激活實驗性自身免疫性甲狀腺炎（experimental autoimmune thyroiditis，EAT）小鼠局部皮膚組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1、瞬時受體電位香草酸亞家族-1的表達，進而可能激活瞬時受體電位香草酸亞家族-1在穴位啟動-中樞響應的過程中重要的信號傳遞作用，抑制免疫反應，使EAT 小鼠甲狀腺自身抗體TGAb 水平下降，減輕甲狀腺炎癥，恢復濾泡上皮細胞損傷[30]。隔藥餅灸還能升高EAT 大鼠血清FT3的濃度，降低TSH、TGAb、TPOAb 以及IL-17、IL-23 和IL-23R 的濃度，并降低EAT 大鼠甲狀腺組織IL-17、IL-23 和IL-23R mRNA 的表達，提示隔附子餅灸對EAT 大鼠甲狀腺自身抗體水平的改善作用可能與調(diào)節(jié)炎性細胞因子IL-17和IL-23的表達有關[31]。

以往文獻研究中關于HT的Meta分析主要關注其臨床診斷和中藥治療[32,33]。因此，我們首次進行了艾灸治療橋本甲狀腺炎的系統(tǒng)評價和Meta 分析。本研究共納入7個RCTs，Meta 分析結果顯示隔藥餅灸可顯著改善橋本甲狀腺炎患者自身抗體（TGA、MCA）水平，療效優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義；隔藥餅灸加西藥治療在改善橋本甲狀腺炎患者TSH 水平上也明顯優(yōu)于單純西藥組。另外，只有1 個RCT 報道了不良事件，個別患者在隔藥灸過程中出現(xiàn)了皮膚過敏和燙傷。

HT 是一種以自身甲狀腺組織破壞為特征的慢性自身免疫性疾病，血清甲狀腺過氧化物酶在診斷HT上具有較高的敏感性和特異性，TPOAb 滴度升高提示甲狀腺濾泡細胞已受損[32]。較早的研究表明TGA 和MCA是甲狀腺自身免疫的重要標志，MCA可能通過補體介導細胞毒效應引起甲狀腺細胞的損傷，導致自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生[34]。目前臨床上MCA 應用較少，主要檢測血清TGAb和TPOAb水平來進行HT的診斷，同時結合血清TSH、FT3、FT4水平判斷是否存在甲狀腺功能異常。TSH 是腺垂體分泌的促進甲狀腺生長和機能的激素，可促進甲狀腺上皮細胞的代謝及胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成，也是判斷甲狀腺功能最靈敏的指標[35]。此外，西醫(yī)臨床上關于HT 的RCT 研究中，無論研究對象是甲功正常的HT 患者，還是甲狀腺功能減退的HT 患者，都以FT3、FT4、TSH、TPOAb 和/或TGAb 的水平變化為主要觀察指標，但并未出現(xiàn)對臨床總有效率的評估[36-38]，因此FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb 是HT 臨床研究中重要的結局指標。該Meta 分析結果提示隔藥餅灸可顯著降低HT 患者TGA、MCA水平，隔藥餅加西藥還可顯著降低TSH 水平，療效均優(yōu)于西藥組，說明艾灸或灸藥結合在改善HT 患者甲狀腺抗體水平及甲狀腺功能上較西藥治療有一定的優(yōu)勢，這也間接提示了艾灸可較好地改善HT 患者的免疫狀態(tài)。

同時，Meta 分析結果也顯示艾灸治療HT 的臨床總有效率及在FT3、FT4 水平的改善上并不優(yōu)于西藥治療。由于臨床總有效率并不是評價HT 的核心指標，且臨床療效評定沒有統(tǒng)一的標準，我們尚不能對艾灸治療HT 的臨床療效做出明確的結論。另外，灸藥結合可較西藥顯著改善TSH 水平，但在FT3、FT4 水平改善上不優(yōu)于西藥，這可能與治療周期短有一定的關系。此外，納入研究表明艾藥并用不僅在改善HT患者高代謝綜合征、高循環(huán)癥候群、神經(jīng)肌肉癥狀上和眼征計分上優(yōu)于單純口服西藥，而且在治療時間上也有著很大的優(yōu)勢[26]；灸藥結合還可治療組患者咽干口燥、心悸心慌、失眠、氣短乏力、便塘便秘、面色萎黃等伴隨癥狀[28]，說明艾灸在改善HT患者臨床癥狀上也具有較大優(yōu)勢，但由于指標太分散，且不一致，本研究未對艾灸治療HT 的臨床癥狀計分進行Meta 分析，以后的研究設計中也可以重點關注艾灸對HT 臨床癥狀的改善，這可能是艾灸治療HT的重要優(yōu)勢之一。

本研究尚存在許多不足之處，且由于納入的RCT的偏倚風險均較高，文獻質(zhì)量偏低，因此該系統(tǒng)評價的結果尚存在不確定性。未來關于艾灸治療HT 的隨機對照試驗中，應詳細說明并描述隨機化的方法，包括隨機序列產(chǎn)生的方法，以及分配隱藏的方法。在盲法實施上，由于艾灸操作性的特點，很難對臨床操作者和受試者實施盲法，需結合實際情況，在可操作范圍內(nèi)在最大程度上實施盲法，尤其是在數(shù)據(jù)采集和分析過程中采用盲法十分重要。此外，臨床試驗研究中用詳細記錄受試者的治療情況，以確保是否有脫落或損失的數(shù)據(jù)，保證試驗數(shù)據(jù)的完整性。另外，也要注重隨訪以觀察治療方法的遠期療效。

5 結論

艾灸治療HT 的優(yōu)勢在于可較西藥更大幅度降低HT 患者血清甲狀腺自身抗體水平，灸藥結合還能明顯改善HT 患者血清TSH 水平，療效優(yōu)于單純西藥治療；但在臨床總有效率及血清FT3、FT4 水平的改善上，灸藥治療的效果與西藥相比無優(yōu)勢。因此，艾灸對HT 的治療效果如何尚不能得出客觀結論，還需要深入研究。在今后的研究中，應加強試驗設計的嚴謹性，并進行大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗；同時，也需要重點關注患者臨床癥狀改善情況，建立統(tǒng)一的療效評價標準，并以統(tǒng)一的客觀結局指標為評價依據(jù)，以更確切的評價艾灸或灸藥結合治療HT 的臨床療效。