李潔 楊彩霞(通訊作者)

016000內(nèi)蒙古烏海市傳染病醫(yī)院肝病科

慢性乙肝治療的目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制乙肝病毒(HBV)復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間[1]。cccDNA的半壽(衰)期較長(zhǎng)，難以從體內(nèi)徹底清除，是維持乙肝病毒復(fù)制與感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。現(xiàn)有口服抗病毒藥物雖能抑制HBV DNA復(fù)制，卻不能阻止cccDNA的形成和持續(xù)存在，是慢性乙肝需要長(zhǎng)期治療且治愈困難的根本原因。目前，乙肝患者的抗病毒治療及隨訪工作主要集中在?？漆t(yī)院和基層醫(yī)院，基層醫(yī)院由于設(shè)備條件及患者的經(jīng)濟(jì)條件所限，在長(zhǎng)期隨訪中不能跟蹤到位，導(dǎo)致很多乙肝相關(guān)肝癌患者被診斷時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，直接影響患者的生存時(shí)間與生命質(zhì)量。我院作為一所基層傳染病醫(yī)院，規(guī)模小、設(shè)備簡(jiǎn)單，在長(zhǎng)期隨訪中總結(jié)出一些簡(jiǎn)單易行、可操作性強(qiáng)、實(shí)用性好的指標(biāo)，現(xiàn)分享給大家，以供工作中參考。

資料與方法

2011年1月以來納入慢病管理并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的乙肝病例，選擇長(zhǎng)期抗病毒治療期間隨訪過程中發(fā)生肝癌的乙肝病例，針對(duì)發(fā)現(xiàn)方式進(jìn)行分析。除外發(fā)生肝癌后才開始抗病毒并納入管理的病例，共納入慢病管理的乙肝患者545例，發(fā)展成為肝癌25例，男18例，女7例；年齡48～74歲，平均61歲；肝癌前均有明確乙肝病史3～37年，經(jīng)過＞2年抗病毒治療。

治療與隨訪方法：所有患者均使用核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療，主要為恩替卡韋0.5 mg，1次/d；阿德福韋酯10 mg，1次/d。隨訪方式：每月門診開藥時(shí)進(jìn)行一般詢問及生活指導(dǎo)性隨訪，每3～6個(gè)月復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、乙肝兩對(duì)半、HBV DNA、甲胎蛋白(AFP)、上腹部彩色多普勒。

結(jié) 果

年齡分布：25例中，40～49歲1例，50～59歲9例，60～69歲11例，70～79歲4例，集中在50～69歲18例(75%)。乙肝病史：病史明確，3～33年，均規(guī)律抗病毒治療2～10年。乙肝病毒學(xué)指標(biāo)：發(fā)生腫瘤時(shí)，HBsAg＜1 000 IU/mL 13 例(52%)，＞1 000 IU/mL 7例(28%)，5例未做過定量檢查，HBeAg陰性23例(92%)，陽性2例(8%)；所有病例HBV DNA均低于檢測(cè)線(100 IU/mL)。發(fā)現(xiàn)方法：以AFP升高為首要表現(xiàn)14例(56%)，上腹部彩色多普勒發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)5例(20%)，體檢中經(jīng)磁共振發(fā)現(xiàn)2例，經(jīng)CT發(fā)現(xiàn)3例(20%)。

討 論

我國(guó)現(xiàn)有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙肝患者約2 000萬例。肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起者占比分別為60%和80%[1]。2015年WHO《中國(guó)肝炎治療投資案例》報(bào)告預(yù)言，在未來20～30年中，中國(guó)乙肝相關(guān)死亡率會(huì)達(dá)到高峰。因?yàn)槲覈?guó)現(xiàn)約有2 800萬慢性乙肝感染者需要治療，700萬因嚴(yán)重肝臟疾病和癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)需要緊急治療。每年有＞40萬人死于與肝炎有關(guān)的并發(fā)癥。如不及時(shí)治療，預(yù)計(jì)2015-2030年將發(fā)生900萬乙肝死亡(350萬因癌癥、550萬因肝硬化)，這將給家庭、社會(huì)及國(guó)家經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。2016年，世界衛(wèi)生組織提出，到2030年新發(fā)生的慢性乙肝下降90%，死亡下降65%，消除病毒性肝炎作為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題帶來的威脅[2]。為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，在基層醫(yī)院廣泛開展乙肝規(guī)范診療，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪、定期檢查，早期發(fā)現(xiàn)乙肝相關(guān)性肝癌尤為重要。

cccDNA難以從體內(nèi)徹底清除的特性和現(xiàn)有口服抗病毒藥物治療的局限性，決定了慢性乙肝的治療的長(zhǎng)期性和治愈的困難性。由于難以達(dá)到停藥指征，在長(zhǎng)期治療過程中，需要對(duì)患者進(jìn)行治療效果、不良反應(yīng)、耐藥情況、合并癥(特別是乙肝相關(guān)肝癌)、治療的依從性等多方面的評(píng)估。工作中我們深深體會(huì)到早期低水平的AFP升高、腹部B超的異常影像和單位例行體檢是早期發(fā)現(xiàn)乙肝相關(guān)性肝癌的重要手段。

低水平、漸進(jìn)性的AFP增高是肝癌的早期最常見表現(xiàn)。我們對(duì)隨訪中出現(xiàn)AFP升高者，結(jié)合腹部B超進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，從出現(xiàn)輕度升高至明確肝癌的診斷時(shí)間最長(zhǎng)的可達(dá)36個(gè)月。對(duì)連續(xù)監(jiān)測(cè)0.5年后，AFP持續(xù)升高，而腹部彩色多普勒檢查不能明確者，建議進(jìn)一步磁共振或者CT檢查明確診斷。

隨訪中還發(fā)現(xiàn)，50～70歲的年齡段、肝硬化、HBeAg陰性者為乙肝相關(guān)肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上腹部彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)異常影像(高密度影、小結(jié)節(jié)、占位等)、HBeAg陰性、依從性不好、不良生活習(xí)慣、治療中的病毒學(xué)突破也是肝癌的高危因素。多項(xiàng)研究表明，高齡、男性、HBeAg陽性以及ALT、HBsAg和甲胎蛋白(AFP)水平≥7 ng/mL以及1年時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答不佳，是肝細(xì)胞肝癌(HCC)風(fēng)險(xiǎn)增加的預(yù)測(cè)因素[3-4]。

大量的資料顯示，積極抗病毒治療雖然可使慢性乙肝患者肝內(nèi)HBV cccDNA明顯減少，降低慢性乙肝肝硬化患者的HCC和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但患者依舊面臨著一個(gè)HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。定期隨訪在有效地提高長(zhǎng)期治療中患者的依從性的基礎(chǔ)上，定期監(jiān)測(cè)能夠早期發(fā)現(xiàn)乙肝患者中肝癌的發(fā)生。早期AFP升高對(duì)乙肝發(fā)生有良好的預(yù)警作用；腹部B超檢查對(duì)早期發(fā)現(xiàn)肝癌有重要作用，體檢是早期發(fā)現(xiàn)肝癌的一種有效方法。