廖世棚 ，蘇 鄒，楊玉紅

(1.武漢市第二精神病醫(yī)院 藥劑科，湖北 武漢 430084；2.武漢市第二精神病醫(yī)院 精神科，湖北 武漢 430084)

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型[1]。臨床可見心境低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，抑郁癥的發(fā)病率也越來越高。據世界衛(wèi)生組織(WTO)統(tǒng)計，抑郁癥已成為世界第4大疾患[2]。此外，抑郁癥嚴重發(fā)作時能夠造成患者出現(xiàn)自殺行為，屬高致殘類疾病， WTO預計在2020年，抑郁癥將是致殘的第2病因[2]。迄今，抑郁癥的病因并不清楚，但可以肯定的是，生物、心理與社會環(huán)境諸多因素參與了抑郁癥的發(fā)病過程。大量研究表明，抑郁癥患者血清中腦源性神經生長因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、甲狀腺激素水平較正常對照組偏低[3-4]。BDNF也是目前評估抑郁癥患者臨床癥狀的輔助指標。血清中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高、葉酸濃度低下人群往往具有較高的抑郁癥發(fā)病風險[5-6]。此外，嚴重的抑郁癥與免疫激活相關，且特別與細胞因子的濃度升高有關[7]：升高的炎性細胞因子可影響外周的色氨酸(5-羥色胺的前體)的清除，并能影響去甲腎上腺素的活性。帕羅西汀是一種選擇性 5-羥色胺(5-HT)再攝取阻滯藥，是目前用藥效果較好且副作用較少的一種臨床抑郁癥治療藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素鈉與帕羅西汀的聯(lián)合運用能顯著改善難治性抑郁癥患者的HAMD評分等臨床癥狀，但是其原因未明[8]。

本研究擬通過給予抑郁癥患者口服左甲狀腺素鈉，以觀察其聯(lián)合帕羅西汀對抑郁癥患者體內血清BNDF、葉酸、Hcy及炎癥細胞因子變化影響以及對抑郁癥患者臨床HAMA和HAMD評分的改善效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象的募集與分組 本研究選取160名2016年1月至2018年1月在湖北省武漢市第二精神病醫(yī)院精神科住院接受治療的抑郁癥患者作為研究對象，其中男性80例，女性80例。所有研究對象均符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版(Chinese classification of mental disorders，CCMD-3)和美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-Ⅳ)中關于抑郁癥的診斷標準；未使用過抗抑郁劑、抗精神病藥及激素類藥物；漢密頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD) 總分大于18；年齡18至60歲；男女性別不限，具有一定文化程度者(中專以上文化程度者)。所有入組患者甲狀腺激素水平均在正常范圍之內，排除具有下述情況的患者：具有其他精神疾病史者；患嚴重軀體疾病者，有神經系統(tǒng)疾病史者；半年內服用免疫抑制劑或免疫增強劑；急、慢性感染患者；血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖結果明顯異常者；1年內有重大生活事件者；有濫用酒精及藥物史者；孕期、哺乳期及經期婦女。采取拋硬幣的方法，將所有研究對象隨機分為試驗組和對照組。對照組80例，男45名、女35名，年齡30～45歲，平均(38.67±8.24)歲，病程平均(6.37±1.98)年。試驗組80例，男47名、女33名，年齡29～50歲，平均(37.98±7.35)歲，病程平均(6.84±2.07)年。兩組患者在性別、年齡、病程、教育程度及病情上差別無統(tǒng)計學意義。研究過程中，兩組患者飲食均由醫(yī)院食堂定點統(tǒng)一派發(fā)，飲食結構基本一致，對照組患者的一般情況與試驗組互為匹配。本研究實施方案已獲得武漢市第二精神病醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。所有研究對象參與研究前，均已對其本人或其法定監(jiān)護人進行知情告知，簽署知情同意書后納入研究。

1.2 常規(guī)治療方案與左甲狀腺素鈉干預設計 對照組患者(共80例)采用帕羅西汀治療(商品名：賽樂特，中美天津史克制藥有限公司生產，國藥準字H10950043 )，以10 mg/d基準開始用藥，逐次遞增，每次調整劑量不超過10 mg。試驗組患者在對照組治療基礎上每天服用50 μg左甲狀腺素鈉治療(商品名：優(yōu)甲樂，德國默克公司生產，國藥準字H20140052)。兩組對象均行6周治療。

1.3 研究對象的一般資料描述 所有研究對象入組時，收集一般資料，采集既往病史，行常規(guī)體格檢查及血生化檢測。同時，由兩名精神專科醫(yī)師(主治醫(yī)師以上職稱)對所有研究對象使用漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale，HAMA)進行精神癥狀評分(量表一致性檢驗Kappa≥0.90)。所有對象在接受治療的第6周，再次由專業(yè)醫(yī)生對其進行HAMD和HAMA評分。

1.4 血液樣本的采集與檢測 所有對象于入組次日清晨(7∶00～8∶00)，治療第6周結束當日清晨(7∶00～8∶00)，分別自肘靜脈處空腹取血5 mL，離心(3 000 rpm，10 min)制備血清用于葉酸、同型半胱氨酸(Hcy)、腦源性神經生長因子(BDNF)、炎性細胞因子(IL-1β、IL-6及TNF-α)水平的測定。BDNF、IL-1β、IL-6、TNF-α采用美國R&D公司的ELISA試劑盒分別測定。血清葉酸及Hcy分別采用武漢華美生物工程有限公司ELISA試劑盒(葉酸：CSB-E17109h 和Hcy：CSB-E08895h)進行測定。

2 結果

2.1 治療前兩組患者一般情況的比較 如表1所示，治療前兩組患者在性別、年齡、病程、教育程度及病情上差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

組別性別構成(男/女)年齡(歲)病程(年)受教育年限(年)對照45/3538.67±8.246.37±1.9810.53±2.14試驗47/3337.98±7.356.84±2.079.89±1.98

2.2 左甲狀腺素鈉治療后患者血清中IL-1β、IL-6和TNF-α炎性細胞因子水平的變化 如表2所示，治療前兩組患者體內的IL-1β、IL-6和TNF-α 3種炎性細胞因子水平無顯著差異(P>0.05)。對照組患者在經過6周常規(guī)治療后，其體內的IL-1β、IL-6和TNF-α 3種炎性細胞因子水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。試驗組患者體內的IL-1β、IL-6和TNF-α 3種炎性細胞因子水平與治療前比較，也顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，試驗組患者體內血清中IL-6、TNF-α下降水平較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

指標水平治療前對照組試驗組治療后對照組試驗組 IL-1β29.48±10.7330.57±11.1325.44±9.87? 24.83±8.56? IL-645.97±17.9446.38±18.3639.23±12.84?33.75±13.48?#TNF-α62.34±10.0861.75±11.3350.58±11.42?41.68±10.85?#

與治療前比較，*：P<0.05；與對照組比較，#：P<0.05。

2.3 左甲狀腺素鈉治療后患者血清葉酸、BDNF及Hcy水平的變化影響 如表3所示，治療前兩組患者體內的葉酸、BDNF及Hcy血清水平并無顯著差異(P>0.05)。在給予6周左甲狀腺素鈉輔助治療后，試驗組患者體內血清中Hcy水平顯著下降，而葉酸、BDNF顯著增高，差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而對照組患者，治療前后體內血清葉酸、BDNF、Hcy水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，試驗組患者體內血清中Hcy下降水平較對照組更為明顯，而葉酸、BDNF增高水平較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 左甲狀腺素鈉治療后患者的HAMD和HAMA評分的影響 如表4示，治療前兩組患者的HAMD評分和HAMA評分比較無顯著差異(P>0.05)。對照組患者在經過6周常規(guī)治療后，其HAMD、HAMA評分顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而試驗組患者HAMD和HAMA評分與治療前比較，也顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，試驗組患者HAMD、HAMA評分改善效果比對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

指標水平治療前對照組試驗組治療后對照組試驗組 葉酸10.35±2.3711.36±1.86 9.67±1.4319.89±1.26?#BDNF621.57±85.39619.68±90.63620.64±83.49698.39±91.27?#Hcy42.35±3.6741.26±2.0340.18±2.6435.69±1.85?#

與治療前比較，*：P<0.05；與對照組比較，#：P<0.05。

表4兩組患者HAMD和HAMA評分變化

指標水平治療前對照組試驗組治療后對照組試驗組 HAMD31.94±2.8632.39±3.0724.65±2.43?19.73±1.85?#HAMA27.37±3.4926.87±4.0318.64±2.49?14.37±2.56?#

與治療前比較，*：P<0.05；與對照組比較，#：P<0.05。

3 討論

左甲狀腺素鈉片是人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉，能夠在人體內轉變成活性更強的三碘甲狀腺原氨酸(T3)[9]。甲狀腺激素(TH)是調節(jié)腦組織正常發(fā)育的重要激素，在中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育中具有重要的功能。在中樞神經系統(tǒng)中，TH能加速多種神經遞質(如5-羥色胺)的合成，從而情感高漲。有研究表明，甲狀腺激素對抑郁癥的治療具有增效作用[10]。

甲狀腺功能低下病人往往有異常增高的Hcy，并發(fā)生抑郁癥，二者常存在共發(fā)性[11]。有研究表明，左旋甲狀腺素能升高亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦血清葉酸水平[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組患者在接受為期6周左甲狀腺素鈉輔助帕羅西汀治療后，體內血清中葉酸也顯著增高。葉酸攝入不足不僅導致胎兒神經管發(fā)育畸形和大腦神經系統(tǒng)的發(fā)育異常，也是導致抑郁癥的一個重要因素[13]。臨床研究提示，給予適量的葉酸干預治療能夠有效的改善抑郁癥患者的臨床癥狀[14]。此外，葉酸具有良好的抗炎效果，葉酸干預可以減低運動人群血漿中炎性細胞因子(IL-1β、IL-8和TNF-α)的水平[15]。

抑郁癥患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性細胞因子水平均高于健康人群，異常升高的炎性細胞因子將造成患者體內出現(xiàn)慢性炎癥環(huán)境[16]。這提示了抑郁癥患者在發(fā)病過程中存在有異常的免疫激活。免疫激活往往能夠影響5羥色胺的代謝，且受到5羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)的影響。臨床研究提示，采用舍曲林與文拉法辛治療，能降低抑郁癥患者血清中的IL-6水平并能有顯著改善患者的臨床癥狀[17]。利用電針治療抑郁癥，其機制也與電針能降低患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α炎性細胞因子有關[18]。抑郁癥患者體內的BDNF水平與正常人群相比呈降低趨勢，而Hcy則較正常健康人群升高[3,5]。

BDNF是一種能夠促進神經細胞增殖的神經營養(yǎng)因子，能夠參與調控神經元的發(fā)育并與其正常生理功能存在密切關系。異常的BDNF水平會導致神經細胞細胞結構的改變，并因此誘發(fā)抑郁癥[19]。

另一方面，抑郁癥患者體內異常的Hcy水平是抑郁癥的重要危險因子之一[20]。這主要是由于血清中高水平的Hcy能夠抑制神經元細胞中鈉鉀-ATP酶的活性，導致神經元細胞死亡，最終引發(fā)興奮性的谷氨酸釋放，從而導致神經功能的失調[21]。

本研究中，試驗組患者在接受為期6周左甲狀腺素鈉輔助帕羅西汀治療后，能夠有效的改善抑郁癥患者HAMD和HAMA評分，此研究結果與石元洪[22]使用左甲狀腺素鈉(25μg /d)殘留癥狀的抑郁癥(治療時間8周)后改善患者HAMD評分這一研究結果較為一致。其原因可能與左甲狀腺素鈉能夠提高體內BDNF、葉酸水平，最終降低Hcy及血清炎癥因子有著密切的關系。