萬碧江,肖倩,許瑩,黃偉,陳麗川,段波

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針刀松解術(shù)對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肘關(guān)節(jié)僵硬患者關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9、TIMP-1的影響

萬碧江1,2,肖倩1,2,許瑩1,2,黃偉1,陳麗川2,段波2

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)/針灸治未病湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心,武漢 430061;2.武漢市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科,武漢 430014)

觀察針刀松解術(shù)對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肘關(guān)節(jié)僵硬患者關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)含量變化,探討針刀松解術(shù)調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解的作用機(jī)制。將60例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肘關(guān)節(jié)僵硬患者分為A組、B組和C組,每組20例。A組采用中西藥基礎(chǔ)治療方案治療,B組在A組的基礎(chǔ)上采用電針治療,C組在A組的基礎(chǔ)上采用針刀松解術(shù)治療。觀察3組治療前后關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量變化,并比較臨床療效。C組總有效率為95.0%,B總有效率中80.0%,A組總有效率60.0%,3組總有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。3組治療前關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。3組治療后關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9含量較治療前降低(＜0.05),TIMP-1含量較治療前升高(＜0.05);C組治療后關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9含量低于A組和B組(＜0.05),TIMP-1含量高于A組和B組(＜0.05)。在中西藥治療基礎(chǔ)上,針刀松解術(shù)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肘關(guān)節(jié)僵硬患者臨床療效顯著;可調(diào)節(jié)RA患者關(guān)節(jié)中MMP-1與TIMP-1的比例關(guān)系,降低MMP-1的表達(dá),增加TIMP-1的表達(dá),有效調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解。

針刺療法;電針;針?biāo)幉⒂?小刀針;關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕;肘關(guān)節(jié)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是以反復(fù)發(fā)作的慢性小關(guān)節(jié)炎為主的自身免疫性疾病,以滑膜細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞浸潤、血管翳形成以及軟骨和骨的進(jìn)行性破壞為特征[1]。若沒有早期診斷和治療,多數(shù)患者在發(fā)病兩年內(nèi)可出現(xiàn)不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞,造成關(guān)節(jié)畸形以及關(guān)節(jié)功能喪失。肘關(guān)節(jié)是人體重要的功能關(guān)節(jié),一旦累及往往會嚴(yán)重影響患者的工作與生活[2]。筆者運(yùn)用針刀松解術(shù)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肘關(guān)節(jié)僵硬,同時(shí)檢測患者肘關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1),以進(jìn)一步研究其作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

所有病例均來源于湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、武漢市中醫(yī)醫(yī)院門診及住院患者,嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)選擇類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肘關(guān)節(jié)僵硬患者60例。將患者按照就診順序進(jìn)行編號,在SPSS20.0中生成隨機(jī)數(shù)字表,將所有病例按照1:1:1的比例分配到A組、B組和C組,每組20例。3組性別、年齡、病程比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合頒發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。凡同時(shí)符合以下內(nèi)容中①②以及③④⑤3項(xiàng)中任1項(xiàng)者,可診斷為肘關(guān)節(jié)僵硬。①患者主訴肘關(guān)節(jié)疼痛以及活動受限;②最大屈曲位小于130°或最大伸直位大于30°;③肘關(guān)節(jié)的前后位和側(cè)位X線攝片顯示關(guān)節(jié)間隙變窄,橈骨頭骨贅形成,關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)侵蝕性破壞,以及嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松;④肘關(guān)節(jié)CT平掃或三維重建顯示關(guān)節(jié)間隙變窄,橈骨頭骨贅形成,關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)侵蝕性破壞,以及嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松;⑤肘關(guān)節(jié)MR檢查顯示關(guān)節(jié)間隙變窄,橈骨頭骨贅形成,關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)侵蝕性破壞,以及嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),確診為類風(fēng)濕肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直的單側(cè)肘關(guān)節(jié)僵硬患者;②年齡15～65歲,性別不限;③簽署知情同意書,自愿接受針刀治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者;②晚期患者,關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形、關(guān)節(jié)功能Ⅳ級,或合并強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡;③合并有心血管、肺部、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病以及嚴(yán)重關(guān)節(jié)癥狀外,如高熱不退、多發(fā)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、間質(zhì)性肺炎、腎臟淀粉樣變、縮窄性心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等需要使用糖皮質(zhì)激素的患者;④長期服用有關(guān)治療RA的藥物,且在本研究前至少1周內(nèi)未停用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、柳氮磺吡啶、環(huán)磷酰胺、青霉胺和金制劑等免疫抑制藥的患者;⑤妊娠或哺乳期患者;⑥精神病患者;⑦懼怕針刀松解的患者;⑧有血友病、胃腸道疾病史和正常應(yīng)用抗凝劑治療的患者;⑨體內(nèi)有金屬或起搏器者。

2 治療方法

2.1 A組

采用中西藥基礎(chǔ)治療方案治療,中西藥基礎(chǔ)治療方案采用以甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)＋來氟米特(Leflunomide, LEF)及中藥制劑痹痛定膠囊。MTX,每周給藥1次,每次7.5～20 mg;配合服用葉酸(Vitamin Bc, VBc),每周在服用MTX后的第2天給藥1次,每次10～20 mg;LEF每日10～20 mg,分2次服用。中藥制劑痹痛定膠囊,每日9粒,分3次服用。服藥期間每月復(fù)查肝、腎功能及血常規(guī)。

2.2 B組

在A組的基礎(chǔ)上采用電針治療。取天柱、大椎,患側(cè)風(fēng)池、曲池、曲澤、尺澤、手三里、小海,雙側(cè)少海、天井、清冷淵、合谷。患者取坐位,用75%乙醇棉球常規(guī)消毒,采用0.30 mm×40 mm華佗牌一次性無菌針灸針,垂直刺入皮下,行捻轉(zhuǎn)提插手法,針感以得氣為度。接G6805-2型電針治療儀,同側(cè)曲池、手三里接一對,同側(cè)曲澤、尺澤接一對,選連續(xù)波,頻率2Hz,強(qiáng)度以患者能耐受為度,留針30 min,快速出針。每日1次,6次為1個(gè)療程,休息1日后進(jìn)行下1個(gè)療程的治療,共治療3個(gè)療程,完成治療后2周評定療效。

2.3 C組

在A組的基礎(chǔ)上采用針刀松解術(shù)。治療點(diǎn)選取肘關(guān)節(jié)外側(cè)的壓痛點(diǎn)、內(nèi)側(cè)的壓痛點(diǎn)、前外側(cè)的壓痛點(diǎn)、前內(nèi)側(cè)的壓痛點(diǎn)、后外側(cè)的壓痛點(diǎn)、后內(nèi)側(cè)的壓痛點(diǎn)、鷹嘴尖部的壓痛點(diǎn)、橈側(cè)副韌帶起點(diǎn)、橈側(cè)副韌帶止點(diǎn)、尺側(cè)副韌帶起點(diǎn)、尺側(cè)副韌帶止點(diǎn)、前方關(guān)節(jié)囊、后方關(guān)節(jié)囊。取好合適的操作部位,選準(zhǔn)部位,用1%利多卡因局部麻醉,采用漢章Ⅰ型針刀,按針刀進(jìn)針?biāo)牟恳?guī)程進(jìn)針,針刀經(jīng)皮膚、皮下組織,達(dá)硬結(jié)處,縱疏橫剝2～3刀,范圍不超過0.5cm出針。上述治療點(diǎn)操作時(shí),可以分次進(jìn)行,每次選6～8個(gè)部位。治療結(jié)束后,局部消毒,加壓包扎,配合手法松解?；颊呷∽?一助手握上臂,術(shù)者握前臂上段,做肘關(guān)節(jié)伸屈活動數(shù)次,在屈肘關(guān)節(jié)到達(dá)最大位置時(shí),再做一次針刀手法學(xué)的彈撥手法,術(shù)后用石膏將肘關(guān)節(jié)固定在手法扳動后的伸直最大位置48 h,然后松開石膏,做主動肘關(guān)節(jié)屈伸功能鍛煉。針刀松解術(shù)每周治療1次,3次為1個(gè)療程,完成治療后2周評定療效。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

肘關(guān)節(jié)腔穿刺法,采取鷹嘴上入路穿刺法,屈肘45°,穿刺針自尺骨鷹嘴突近端穿過肱三頭肌肌腱刺入鷹嘴窩即進(jìn)入關(guān)節(jié)腔,抽取關(guān)節(jié)液。在治療前及治療結(jié)束后2周抽取關(guān)節(jié)液。取關(guān)節(jié)液0.5 mL,無菌EP管中離心(5000 r/min)10 min,吸取關(guān)節(jié)液上清、標(biāo)號、﹣20℃冰箱保存、待檢,采用雙抗體夾心ABC-ELISA法,MMP-3、MMP-9及TIMP-1定量ELISA試劑盒由杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司提供。具體實(shí)驗(yàn)步驟依試劑盒要求標(biāo)準(zhǔn)ELISA法進(jìn)行。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》,統(tǒng)計(jì)疼痛、壓痛和功能障礙項(xiàng)目治療前后分?jǐn)?shù)變化,按尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù),求得各項(xiàng)的平均值后評定臨床療效。療效指數(shù)=[(治療前評分－治療后評分)/治療前評分]×100%。

痊愈:疼痛等癥狀全部消失,肘關(guān)節(jié)功能活動正常,局部壓痛消失,評分改善在96%～100%。

顯效:主要癥狀緩解或消失,肘關(guān)節(jié)功能活動基本恢復(fù),局部稍有壓痛感,不影響日常工作及學(xué)習(xí),評分改善在75%～95%。

有效:主要癥狀部分有所緩解,肘關(guān)節(jié)功能活動有所改善,局部壓痛感較前有所減輕,可參加較輕工作,評分改善在30%～74%。

無效:不適癥狀改善不明顯,評分改善在30%以下。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本檢驗(yàn),組間比較用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn);等級資料及方差不齊的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 3組臨床療效比較

3組臨床療效比較,經(jīng)分析,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=17.11,＜0.01)。C組總有效率為95.0%,B組總有效率為80.0%,A組總有效率60.0%;3組總有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05);C組優(yōu)于A組及B組(＜0.05),表明針刀總有效率明顯優(yōu)于B組及A組。

表2 3組臨床療效比較 [例(%)]

注:與C比較1)＜0.05

3.4.2 3組關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比較

由表3可見,治療前3組關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后3組關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9含量較治療前降低(＜0.05),TIMP-1含量較治療前升高(＜0.05),C組關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9含量低于B組及A組(＜0.05),TIMP-1含量高于B組及A組(＜0.05)。

表3 3組關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比較 (±s,mg/L)

注:與同組治療前比較1)＜0.05;與A組比較2)＜0.05;與B比較3)＜0.05

4 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病,其病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生,形成血管翳,侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等,造成關(guān)節(jié)軟骨和骨性關(guān)節(jié)面的破壞,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[4]。本病在任何年齡段均可發(fā)病,以35～50歲成年人多見,且女性發(fā)病率為男性的3倍[5]。肘關(guān)節(jié)病變的發(fā)生率為25.7%,肘關(guān)節(jié)是人體重要的功能關(guān)節(jié),一旦累及往往會對患者的日常生活工作造成嚴(yán)重影響[6]。西醫(yī)一般采用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑或免疫療法[7],中醫(yī)藥治療多采用中藥內(nèi)服、外敷、針灸等方法[8],均能改善癥狀,但對關(guān)節(jié)畸形和強(qiáng)直療效較差[9]。針刀治療肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直療效確切,創(chuàng)傷小,能顯著改善患者的肘關(guān)節(jié)活動度[10-11]。近年來眾多學(xué)者認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMPs)與RA發(fā)病之間有著密切聯(lián)系[12],為了研究針刀松解術(shù)治療RA肘關(guān)節(jié)僵硬的作用機(jī)理,筆者觀察了患者肘關(guān)節(jié)液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1的變化,從金屬基質(zhì)蛋白酶平衡的原理探討針刀治療的作用機(jī)制。

研究表明,炎性滑膜炎是RA的主要病理學(xué)基礎(chǔ),且該過程由多種細(xì)胞參與,其中滑膜襯里層成纖維樣細(xì)胞過度增殖和分泌,產(chǎn)生MMPs[13],MMPs與MMPs組織抑制劑(tissue inhibitor of MMPs, TIMPs)系統(tǒng)失衡在RA關(guān)節(jié)骨與軟骨破壞中具有重要作用[14-15]。MMPs可降解關(guān)節(jié)軟骨與骨中的膠原、蛋白多糖及其他的細(xì)胞外基質(zhì)大分子,促進(jìn)血管翳對軟骨的侵襲,而關(guān)節(jié)的損傷主要來源于增生的血管翳對于關(guān)節(jié)軟骨的侵襲,造成累及周身關(guān)節(jié)的增生性和侵蝕性滑膜炎[16-17]。MMPs常以酶原形式存在,可由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞合成,被激活后存在于細(xì)胞外基質(zhì)中。MMPs在RA骨質(zhì)和關(guān)節(jié)軟骨破壞過程中起重要作用,其中MMP-3、MMP-9起主導(dǎo)地位,MMp-3酶原首先被激活,活化后的MMP-3再激活MMP-9等其他酶原[18-19]。TIMP是MMPs的天然抑制物,對MMPs活性具特異性抑制作用,而TIMP-1則屬于MMPs主要抑制性物質(zhì),主要作用機(jī)制為高效結(jié)合MMPs形成復(fù)合體,從而阻斷活性發(fā)揮進(jìn)程[20]。經(jīng)過針刀松解術(shù)治療后,隨著患者肘關(guān)節(jié)活動度的逐漸改善,MMP-3、MMP-9的水平下降,TIMP對MMPs的抑制作用增強(qiáng),MMPs與TIMPs系統(tǒng)失衡隨之恢復(fù)。

針刀松解術(shù)是一種安全有效的微創(chuàng)療法,可以直接針對肘關(guān)節(jié)周圍的粘連點(diǎn)進(jìn)行治療,從而使關(guān)節(jié)活動度加大[10]。針刀直接松解前內(nèi)側(cè)和前外側(cè)壓痛點(diǎn)可以直接改善患者的伸肘功能;松解后內(nèi)側(cè)及后外側(cè)以及鷹嘴尖部壓痛點(diǎn),主要改善患者的屈肘功能;松解內(nèi)側(cè)壓痛點(diǎn)能有效改善伸肘和旋后功能;松解橈側(cè)副韌帶起止點(diǎn)、尺側(cè)副韌帶起止點(diǎn)能改善伸肘和旋前功能[21-22]。與開放性手術(shù)比較,微創(chuàng)化的針刀松解術(shù)在麻醉下松解軟組織之間的粘連,可以迅速改善患者關(guān)節(jié)的活動度,具有創(chuàng)傷小,療效穩(wěn)定,費(fèi)用少的優(yōu)點(diǎn),是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)僵硬患者治療的首選方法之一[23-24]。本研究結(jié)果顯示,針刀松解術(shù)能取得很好療效,在降低 MMP-3、MMP-9表達(dá)和提高TIMP-1表達(dá)方面均優(yōu)于電針治療與基礎(chǔ)治療。因此,針刀體松解術(shù)治療可調(diào)節(jié)RA患者關(guān)節(jié)中MMP-1與TIMP-1的比例關(guān)系,降低MMP-1的表達(dá),增加TIMP-1的表達(dá),有效調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解,可能是其治療RA作用機(jī)制之一。

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The Effect of Acupotomy on Synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 in Rheumatoid Arthritis Patients with Elbow Joint Stiffness

-1,2,1,2,1,2,1,-2,2.

1./,,430061,; 2.,,430014,

To investigate the effect of acupotomy on synovial matrix metalloproteinase-3 (MMP-3), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) contents in rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness and explore its mechanism of action in regulating the degradation of extracellular matrix of articular cartilage.Sixty rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness were randomized to groups A, B and C, with 20 cases in each group. Group A received basic Chinese and Western medication treatment. Groups B and C received acupuncture and acupotomy, respectively, in addition to the basic treatment. Synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 contents were measured in the three groups before and after treatment. The clinical therapeutic effects were compared.The total efficacy rate was 95.0% in group A, 80.0% in group B and 60.0% in group C. There was a statistically significant difference in the total efficacy rate among the three groups (＜0.01). There were no statistically significant pre-treatment differences in synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 contents between the three groups (＞0.05). Synovial MMP-3 and MMP-9 contents decreased and TIMP-1 content increased in the three groups after treatment compared with before (＜0.05). Synovial MMP-3 and MMP-9 contents were lower and TIMP-1 content was higher in group C than in groups A and B (＜0.05).On the basis of Chinese and Western medication treatment, acupotomy has clinically a marked therapeutic effect in rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness. It can regulate the proportion of MMP-1 to TIMP-1 in RA joints, decrease MMP-1 expression, increase TIMP-1 expression and effectively modulate the degradation of extracellular matrix of articular cartilage.

Acupuncture therapy; Electroacupuncture; Acupuncture medication combined; Acupotomy; Arthritis, rheumatoid; Elbow joint

1005-0957(2019)01-0089-05

R246.2

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.01.0089

2018-05-15

武漢市臨床醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(WZ14C01)

萬碧江(1975—),男,副主任醫(yī)師,Email:1135359260@qq.com

黃偉(1982—),男,副主任醫(yī)師,Email:13986083982@qq.com