張宇晶，劉露，許偉

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京 100081

引言

視網(wǎng)膜色素變性（Retinitis Pigmentosa，RP）是一種由于光感受器喪失導(dǎo)致失明的遺傳性視網(wǎng)膜退化[1]。全球視網(wǎng)膜色素變性的患病率約為1/4000，約有超過(guò)100 萬(wàn)人受到影響[2]。目前治療方法主要包括干細(xì)胞移植或細(xì)胞替代治療，視網(wǎng)膜假體，基因治療，營(yíng)養(yǎng)支持治療等。多種療法中視網(wǎng)膜假體作為一種前沿的治療方法給患者帶來(lái)了希望。視網(wǎng)膜假體植入電極的位置目前有三種，視網(wǎng)膜前（視網(wǎng)膜內(nèi)表面），視網(wǎng)膜下（色素上皮層與感光細(xì)胞之間），以及脈絡(luò)膜上腔（鞏膜和脈絡(luò)膜之間）[3-5]。

1 植入式視網(wǎng)膜電刺激系統(tǒng)簡(jiǎn)介

植入式視網(wǎng)膜電刺激系統(tǒng)用于微弱光感和無(wú)光感的視網(wǎng)膜色素變性患者。主要由視網(wǎng)膜植入體、視頻處理系統(tǒng)和調(diào)試系統(tǒng)三個(gè)子系統(tǒng)組成。視網(wǎng)膜植入體主要由封裝體、微電極陣列、鞏膜帶、內(nèi)部線圈、電極固定螺釘組成；視頻處理系統(tǒng)主要由視頻處理器、眼鏡（包括微型攝像頭、無(wú)線發(fā)射模塊、外部線圈）組成。

患者通過(guò)體外佩戴的眼鏡前端的微型攝像頭捕獲圖像，通過(guò)數(shù)據(jù)傳輸線將攝像頭捕獲的原始圖像傳輸?shù)揭曨l處理器中進(jìn)行編碼處理，形成數(shù)字信號(hào)。再通過(guò)眼鏡上的線圈將這些數(shù)字信號(hào)和能量傳輸?shù)街踩塍w內(nèi)，體內(nèi)的電路及芯片接收到能量和信號(hào)后，驅(qū)動(dòng)微電極陣列中特定的點(diǎn)產(chǎn)生脈沖電流，刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞激活后繼續(xù)沿著視覺(jué)通路傳導(dǎo)信號(hào)，直到將圖像信息傳輸?shù)揭暺?，使患者產(chǎn)生視覺(jué)，幫助其恢復(fù)一定的視力。

2 植入式視網(wǎng)膜電刺激系統(tǒng)應(yīng)用及進(jìn)展

美國(guó)Second Sight Medical Products 公司生產(chǎn)的第一代人工視網(wǎng)膜系統(tǒng)Argus 16 為16 像素，進(jìn)行了6 例患者可行性試驗(yàn)。來(lái)自Argus 16 研究的數(shù)據(jù)為下一代植入體（Argus II、60 像素）、外部設(shè)備和刺激調(diào)試策略提供了重要的設(shè)計(jì)思路[6]。2011 年，Argus II 人工視網(wǎng)膜系統(tǒng)獲準(zhǔn)在歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（EEA）進(jìn)行商業(yè)銷售。2013 年該產(chǎn)品通過(guò)人道主義器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE）途徑獲準(zhǔn)在美國(guó)注冊(cè)上市。2014 年獲準(zhǔn)在加拿大上市，Argus II是第一個(gè)也是唯一一個(gè)在歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)、美國(guó)和加拿大獲得批準(zhǔn)上市的視網(wǎng)膜植入物[1,7]。目前為止，Argus II 產(chǎn)品累計(jì)植入200 例[8]，累計(jì)最長(zhǎng)植入周期為10 年。

目前尚無(wú)人工視網(wǎng)膜系統(tǒng)在中國(guó)上市銷售。近年來(lái)隨著我國(guó)創(chuàng)新科技能力的發(fā)展，核心部件和整機(jī)產(chǎn)品逐步實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，該產(chǎn)品逐步進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段。國(guó)內(nèi)此類產(chǎn)品研發(fā)的生產(chǎn)廠商包括深圳硅基仿生科技有限公司、深圳市中科先見(jiàn)醫(yī)療科技有限公司、微智醫(yī)療器械有限公司。已有公司通過(guò)了藥監(jiān)局的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請(qǐng)，已完成產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)，處于臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段。

一直以來(lái)，審評(píng)部門(mén)持續(xù)關(guān)注國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品研究進(jìn)展及產(chǎn)品應(yīng)用情況。我國(guó)研發(fā)的產(chǎn)品與境外已上市同類產(chǎn)品相比，工作原理，作用機(jī)理，植入位置等基本相同。產(chǎn)品設(shè)計(jì)創(chuàng)新主要包括以下方面：增加微電極陣列電極通道、優(yōu)化電極寬度及電極間距的設(shè)計(jì)，以提高產(chǎn)品分辨率及預(yù)期視力。增加脈沖寬度調(diào)制范圍，以提供更有效的電刺激視覺(jué)。調(diào)整手術(shù)方式，減少手術(shù)時(shí)間及手術(shù)并發(fā)癥。設(shè)計(jì)更高性能的集成電路芯片及射頻傳輸系統(tǒng)等。

3 國(guó)內(nèi)外監(jiān)管情況概述

3.1 美國(guó)監(jiān)管情況介紹

Argus II 人工視網(wǎng)膜系統(tǒng)在美國(guó)采用HDE 途徑上市。在美國(guó)，如果某種醫(yī)療器械的目的在于治療或診斷某種疾病或病癥，且該疾病或病癥每年在美國(guó)的影響人數(shù)不超過(guò)8000 人[9-12]，則該器械可申請(qǐng)人道主義用途器械認(rèn)定，并通過(guò)HDE 途徑申請(qǐng)注冊(cè)上市。法規(guī)準(zhǔn)許HDE 器械只證明其對(duì)患者可能產(chǎn)生的受益，免于提交器械的有效性證明文件。這也是HDE程序和上市前審批程序（PMA）最大的區(qū)別。

3.2 中國(guó)監(jiān)管情況介紹

2018 年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、科技部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等五部門(mén)聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見(jiàn)病》目錄[13]，視網(wǎng)膜色素變性被列入該參考名錄。同年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布了用于罕見(jiàn)病防治醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則[14]，以鼓勵(lì)制造商研發(fā)和生產(chǎn)預(yù)期用于罕見(jiàn)病的醫(yī)療器械。用于微弱光感和無(wú)光感的RP 患者的植入式視網(wǎng)膜電刺激系統(tǒng)屬于罕見(jiàn)病治療設(shè)備適用該指導(dǎo)原則。該類產(chǎn)品申請(qǐng)人在注冊(cè)申報(bào)前，可針對(duì)重大技術(shù)問(wèn)題、重大安全性問(wèn)題、臨床試驗(yàn)方案等向技術(shù)審評(píng)部門(mén)進(jìn)一步提出溝通交流申請(qǐng)。臨床試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注受試者受益情況及產(chǎn)品臨床應(yīng)用安全性，所需罕見(jiàn)病病例數(shù)量可酌情減少，研究者應(yīng)明確病例數(shù)確定的合理依據(jù)，病例數(shù)可不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。技術(shù)審評(píng)中可結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益、產(chǎn)品預(yù)期臨床應(yīng)用情況、上市前研究進(jìn)行綜合判斷，可以附帶條件批準(zhǔn)此類產(chǎn)品上市。產(chǎn)品延續(xù)注冊(cè)時(shí)，對(duì)于未完成上市后產(chǎn)品評(píng)價(jià)的，在注冊(cè)人提供合理解釋的前提下，可準(zhǔn)予延續(xù)，同時(shí)修改注冊(cè)證中附帶批準(zhǔn)條件，申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)產(chǎn)品評(píng)價(jià)工作；對(duì)于無(wú)故未完成上市后評(píng)價(jià)的或注冊(cè)人提交的臨床使用數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)結(jié)果顯示產(chǎn)品未滿足安全有效性要求的，注冊(cè)管理部門(mén)應(yīng)視情況在延續(xù)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)不予批準(zhǔn)。

4 注冊(cè)審評(píng)的考慮

4.1 臨床前研究的考慮

依據(jù)醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法，臨床前研究包括產(chǎn)品性能研究、生物相容性評(píng)價(jià)研究、滅菌工藝研究，貨架有效期和包裝研究，動(dòng)物研究，軟件研究,其他研究等內(nèi)容[15]。本文主要討論產(chǎn)品性能研究、動(dòng)物研究及其他研究。

4.1.1 產(chǎn)品性能研究

產(chǎn)品應(yīng)符合的標(biāo)準(zhǔn)主要包括GB1674.1-2015 手術(shù)植入物有源植入式醫(yī)療器械第1 部分：安全、標(biāo)記和制造商所提供信息的通用要求[16]、GB9706.1-2007 醫(yī)用電氣設(shè)備第1 部分：安全通用要求、YY0505-2012 醫(yī)用電氣設(shè)備第1-2部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)依據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)編制產(chǎn)品技術(shù)要求并提供由醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)檢測(cè)合格的檢測(cè)報(bào)告。不適用的項(xiàng)目應(yīng)論述科學(xué)理由。

4.1.2 其他研究

（1）使用期限試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)明確微電極陣列、植入體子系統(tǒng)、體外視頻處理系統(tǒng)各子系統(tǒng)的使用期限及關(guān)鍵部件的使用期限（如電子器件、傳感器、射頻線圈等），并提供支持性資料及試驗(yàn)結(jié)果。推薦提供加速條件下的鹽浴試驗(yàn)結(jié)果及最近的實(shí)時(shí)試驗(yàn)結(jié)果?？赡艿脑囼?yàn)[17-19]包括不限于鹽浴氣密性測(cè)試、涂層耐用性測(cè)試、耐腐蝕測(cè)試、焊接粘結(jié)可靠性測(cè)試、彎曲試驗(yàn)等，并應(yīng)明確闡述試驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

（2）磁共振兼容性試驗(yàn)。申請(qǐng)人如聲稱磁共振兼容，應(yīng)明確核磁下使用的條件及采用的特殊設(shè)計(jì)，并應(yīng)對(duì)核磁下使用風(fēng)險(xiǎn)管理、計(jì)算機(jī)建模、模型驗(yàn)證、試驗(yàn)結(jié)果情況進(jìn)行詳細(xì)描述，應(yīng)參照ISO/TS 10974 標(biāo)準(zhǔn)[20]，提供磁共振兼容性試驗(yàn)報(bào)告，測(cè)試項(xiàng)目包括不限于射頻致熱、梯度磁場(chǎng)致熱、磁致振動(dòng)、磁致位移力、磁致扭矩、梯度磁場(chǎng)感應(yīng)電壓、射頻整流、靜磁場(chǎng)致器械故障、射頻場(chǎng)致器械故障、梯度場(chǎng)致器械故障[21-24]。

4.1.3 動(dòng)物研究的考慮

開(kāi)展動(dòng)物研究?jī)?yōu)先選擇具有良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（Good Laboratory Practice，GLP）的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相關(guān)單位，否則應(yīng)當(dāng)闡述與GLP 規(guī)定的任何偏差。應(yīng)有動(dòng)物試驗(yàn)方案，明確研究目的、研究設(shè)計(jì)、動(dòng)物選擇依據(jù)、動(dòng)物數(shù)量、模型設(shè)計(jì)、觀察時(shí)間、評(píng)價(jià)指標(biāo)、接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)流程等。動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)能幫助評(píng)審人員再現(xiàn)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，明確所用的器械設(shè)計(jì)迭代，研究結(jié)果中組織形態(tài)分析應(yīng)包括清晰的高分辨率彩色圖像，分別標(biāo)注動(dòng)物編號(hào)、研究分組、組織貼片、放大率、染色劑，并應(yīng)包括關(guān)鍵研究人員清單[25]。長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)使用最終產(chǎn)品至少植入6 個(gè)月以上，并提供植入體移除后的組織病理學(xué)結(jié)果。

4.2 臨床試驗(yàn)的考慮

為解決罕見(jiàn)病治療器械臨床評(píng)價(jià)的困難，促進(jìn)該類產(chǎn)品盡快應(yīng)用，使罕見(jiàn)病患者受益。罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)不以保證有效性有前提，只需證明患者可能的受益，技術(shù)審評(píng)考慮分階段進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可先進(jìn)行可行性研究，附條件批準(zhǔn)上市后，可再進(jìn)行后續(xù)研究，包括可行性研究的長(zhǎng)期隨訪研究和批準(zhǔn)后研究。臨床試驗(yàn)可采用開(kāi)機(jī)關(guān)機(jī)前后自身對(duì)照設(shè)計(jì)。

4.2.1 受試者選擇

可行性研究的受試者選擇為18 歲以上微弱光感和無(wú)光感的RP 患者，對(duì)于臨床入組患者應(yīng)進(jìn)行心理評(píng)估，確認(rèn)患者對(duì)產(chǎn)品的預(yù)期效果和風(fēng)險(xiǎn)有合理認(rèn)知。

4.2.2 主要終點(diǎn)

安全性的主要終點(diǎn)是與手術(shù)或設(shè)備相關(guān)的不良事件的發(fā)生率，類型和嚴(yán)重程度。功效的主要終點(diǎn)是視覺(jué)功能，包括方格定位測(cè)試、運(yùn)動(dòng)方向測(cè)試、條柵視力測(cè)試[7,2]。方格定位測(cè)試（即物體定位）是測(cè)量在觸摸屏監(jiān)視器上的黑色背景上定位和觸摸高對(duì)比度白色方形光的能力;運(yùn)動(dòng)方向測(cè)試是評(píng)估患者的確定并指出移動(dòng)過(guò)監(jiān)視器的高對(duì)比度條的方向的能力。條柵視力測(cè)試是使用在計(jì)算機(jī)監(jiān)視器上呈現(xiàn)的不同空間頻率的方波光柵測(cè)量患者的光柵視力。次要終點(diǎn)包括通過(guò)客觀評(píng)分、部分控制的功能性視力測(cè)試。定向和移動(dòng)性測(cè)試中（找到門(mén)和跟隨直線測(cè)試），日常生活活動(dòng)和生活質(zhì)量的自評(píng)，功能性低視力觀察評(píng)估,植入穩(wěn)定性，系統(tǒng)功能。

4.2.3 樣本量

研究者應(yīng)明確病例數(shù)確定的合理依據(jù)，罕見(jiàn)病臨床評(píng)價(jià)主要考慮患者受益和安全性，病例數(shù)可不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

4.2.4 隨訪時(shí)間

在植入后1 天，1 周，4 周，3 個(gè)月，6 個(gè)月和12 個(gè)月進(jìn)行植入后的隨訪。訪問(wèn)內(nèi)容包括眼睛檢查，視網(wǎng)膜攝影，眼睛相干斷層掃描和熒光素血管造影。

4.2.5 附帶條件

Argus II 批準(zhǔn)上市時(shí)附帶了兩項(xiàng)批準(zhǔn)后研究[2,6]。一是對(duì)入市前IDE 研究的每位患者進(jìn)行植入后十年臨床隨訪，二是需要新參與者參加的為期5 年的批準(zhǔn)后研究。

中國(guó)此類產(chǎn)品在完成上市前臨床后，應(yīng)繼續(xù)在真實(shí)世界中觀察產(chǎn)品遠(yuǎn)期安全性和患者受益，對(duì)植入產(chǎn)品的患者應(yīng)繼續(xù)按照產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪，申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)時(shí)應(yīng)提交階段性臨床隨訪報(bào)告和隨訪數(shù)據(jù)分析報(bào)告。

4.3 產(chǎn)品隨機(jī)文件的考慮

產(chǎn)品隨機(jī)文件應(yīng)滿足醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定[26]的相關(guān)要求。針對(duì)罕見(jiàn)病額外應(yīng)包含如下聲明：“罕見(jiàn)病治療器械，用于18 歲以上微弱光感和無(wú)光感的RP 患者。該器械的有效性未充分證實(shí) ”。針對(duì)核磁兼容性應(yīng)提供MR 兼容性安全標(biāo)記[27]。

5 討論

本文提供了對(duì)罕見(jiàn)病治療器械人工視網(wǎng)膜假體的注冊(cè)審評(píng)的初步考慮，本文在臨床前研究部分僅重點(diǎn)討論了該產(chǎn)品的性能研究和動(dòng)物研究，有通用指南的生物相容性、滅菌、貨架有效期、包裝、軟件等研究資料本文未進(jìn)一步闡述，審評(píng)機(jī)構(gòu)將持續(xù)跟蹤國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)動(dòng)態(tài)，及時(shí)解決注冊(cè)中的難點(diǎn)問(wèn)題，幫助罕見(jiàn)病治療器械盡快取得上市批準(zhǔn)，使罕見(jiàn)病患者受益。