張夢(mèng)媛 任 安 尹長(zhǎng)森 李紅旗

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是成人后天致盲的主要原因。糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基(reactive oxygen species，ROS)生成增加，是DR發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。研究[1]表明，膽紅素具有對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，可能與糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān)，但目前關(guān)于膽紅素與DR的研究報(bào)道相對(duì)較少。本研究通過對(duì)203例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討DR與血清膽紅素之間的關(guān)系，為臨床診療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年4月至2018年4月在安徽省立醫(yī)院住院的T2DM患者203例，其中，男性106例，女性97例，年齡38～75歲，平均(54.04±9.55)歲。所選患者診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)眼科醫(yī)生眼底檢查結(jié)果，將203例患者分為DR組(78例)與非糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)組(125例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴糖尿病急性并發(fā)癥、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、急性心腦血管病患者；②急性感染及其他處于應(yīng)激狀態(tài)者；③肝功能異常者；④腎功能異常者(血肌酐>111 μmol/L)；⑤胰腺疾病及其他內(nèi)分泌疾病患者。

1.2 方法 記錄患者的年齡、性別、糖尿病病程，測(cè)量身高、體質(zhì)量和血壓，計(jì)算出體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)?？崭?0 h后清晨采血，測(cè)定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、總膽紅素(total bilirubin，TB)、直接膽紅素(direct bilirubin，DB)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IDB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平。有1名固定眼科醫(yī)師進(jìn)行眼底檢查，依照《2002年國際糖尿病視網(wǎng)膜病變分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[2]進(jìn)行診斷。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 DR組患者的TB、DB和IDB水平低于NDR組，而病程、HbA1c、TC和LDL-C高于NDR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、BMI、ALT、AST、ALP、γ-GT 、ALB、TG、HDL-C、血壓的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 DR危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析 以DR為因變量(DR=1，NDR=0)，兩組臨床資料單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的病程、HbA1c、TB、DB、IDB、TC、LDL-C作為自變量，一次性納入方程(Enter法)，進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示TB是DR的保護(hù)性因素，病程、LDL-C是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 DR危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

3 討論

DR是T2DM常見且嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。目前認(rèn)為與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可以導(dǎo)致ROS生成增加，視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷和功能障礙，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，有研究[3]表明，炎癥也是DR進(jìn)展的關(guān)鍵因素。

膽紅素是血紅蛋白及其他含血紅素蛋白在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，具有抗氧化及抗炎作用[1,4]。近年來發(fā)現(xiàn)膽紅素對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥存在一定程度的保護(hù)作用[5-7]。

目前，關(guān)于膽紅素與DR的研究報(bào)道相對(duì)較少。本研究結(jié)果顯示，DR組的血清TB、DB、IDB水平均低于NDR組，與Dave等[8]研究結(jié)果基本一致，與Karuppannasamy等[9]研究結(jié)果存在部分不一致。同時(shí)TB水平的降低與DR進(jìn)展有關(guān)[9]，國內(nèi)研究[10]結(jié)果也顯示增殖期DR患者血清TB水平明顯低于非增殖期DR患者?？紤]機(jī)制可能為：糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，加速了DR的發(fā)生發(fā)展，膽紅素作為一種天然有效的抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)劑被大量消耗；糖尿病患者體內(nèi)C-反應(yīng)蛋白、血管細(xì)胞黏附分子等炎癥因子水平升高，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，膽紅素通過抑制腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子水平上調(diào)發(fā)揮抗炎作用而被消耗；通過激活蛋白激酶B，升高的膽紅素可通過內(nèi)源合成或外源生成保護(hù)糖尿病患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能[11]。Chung等[12]發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清TB水平與病程存在顯著負(fù)相關(guān)，隨著病程的延長(zhǎng)，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，本研究中也顯示DR組患者病程高于NDR組。

本研究logistic回歸分析顯示，病程、LDL-C是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TB是其保護(hù)性因素，而Karuppannasamy等[9]發(fā)現(xiàn)HbA1c也是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一方面可能與膽紅素具有抑制血紅蛋白的糖基化作用，改善胰島細(xì)胞功能、促進(jìn)胰島素生成、增強(qiáng)胰島素敏感性和抗動(dòng)脈粥樣硬化等機(jī)制有關(guān)，另一方面可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因的某些基因型對(duì)DR的遺傳保護(hù)作用有關(guān)[13]。

本研究結(jié)果提示，膽紅素可能是DR的保護(hù)性因素，與視網(wǎng)膜病變的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。但由于本研究為橫斷面研究，例數(shù)偏少，且未對(duì)DR的不同發(fā)展程度進(jìn)一步深入研究，對(duì)于膽紅素與DR之間的關(guān)系有待臨床繼續(xù)研究。