姚 濤 倪明珠 余 峰 群 森 王文靜 許 璐 湯其強(qiáng)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)也稱急性腦梗死，是最常見的卒中類型，不僅可引起患者軀體殘疾和認(rèn)知障礙，且病死率較高。AIS發(fā)病前，他汀類藥物的預(yù)治療可減輕患者遺留殘疾[1]，急性期他汀治療與患者生存率和預(yù)后的改善具有相關(guān)性[2]。另有研究[3]報(bào)道，與無他汀治療組相比，他汀治療組AIS患者發(fā)病后第7天和第90天神經(jīng)功能障礙可顯著改善。關(guān)于他汀類藥物治療在AIS開始的時(shí)間是否會(huì)影響臨床預(yù)后，尚未見報(bào)道。腦缺血急性期炎性標(biāo)記物超敏C-反應(yīng)蛋白(hyper sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)水平顯著升高，且與患者臨床轉(zhuǎn)歸不良和死亡率增加密切相關(guān)[4]。臨床研究[5-7]表明，他汀類藥物可降低腦梗死急性期的hs-CRP水平，改善神經(jīng)功能缺損。本研究選擇AIS患者為研究對(duì)象，探討早期與延遲他汀治療對(duì)AIS患者血清hs-CRP水平及預(yù)后的影響，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]提出的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥20歲者；③既往有高脂血癥史或入院時(shí)血清低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C) ≥2.6 mmol/ L者；④能服用口服藥物者；⑤AIS發(fā)病24 h內(nèi)住院者；⑥經(jīng)頭顱DWI成像確認(rèn)為急性腦梗死者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為短暫性腦缺血發(fā)作或心源性腦卒中者；②發(fā)病后接受手術(shù)或靜脈溶栓治療者；③他汀類藥物過敏者；④肝腎功能不全者；⑤正在服用環(huán)孢菌素或特拉潑維者 ；⑥孕婦；⑦近6個(gè)月內(nèi)有急性冠脈綜合征史、心臟瓣膜病史、心房顫動(dòng)史或心房血栓形成史者；⑧家族性高膽固醇血癥者；⑨合并有感染者；⑩發(fā)病前改良Rankin量表[9](modified Rankin Scale,mRS) ≥3分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[10](National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) ≥20分者。

1.2 一般資料 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集2016年10月至 2018年1月安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS住院患者267例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為早期他汀治療組(n=134)與延遲他汀治療組(n=133)。兩組患者的年齡、性別、既往疾病史、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、阿爾伯塔卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS)等一般資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料收集 應(yīng)用自制的問卷調(diào)查表，詳細(xì)記錄所有受試者入院后基線資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、發(fā)病前他汀治療、既往疾病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中)、體質(zhì)指數(shù)、影像學(xué)評(píng)估、TOAST病因分型(分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、腔隙性腦梗死型、心源性栓死型、病因不明型，本研究排除心源性栓死型)。根據(jù)顱腦DWI成像結(jié)果，采用ASPECTS和后循環(huán)-ASPECTS評(píng)分對(duì)AIS患者腦缺血性病變范圍進(jìn)行評(píng)估[11]。上述患者TOAST分型、ASPECTS及后循環(huán)-ASPECTS評(píng)分由2位主任醫(yī)師指導(dǎo)完成，其余資料由3位經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同完成。

1.3.2 他汀類藥物治療方法 早期他汀治療組患者在發(fā)病24 h內(nèi)接受他汀治療，持續(xù)12周。延遲他汀治療組患者在發(fā)病第7天接受他汀治療，持續(xù)11周。本研究所用他汀類藥物為阿托伐他汀鈣片，口服，20 mg/d。其他藥物治療由臨床醫(yī)師根據(jù)上述指南制定。

1.3.3 生化指標(biāo)檢測 采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血清總膽固醇、三酰甘油、HDL-C水平進(jìn)行檢測；分別于發(fā)病24 h內(nèi)、第7天、第90天應(yīng)用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測定血清hs-CRP水平(試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司)。

1.3.4 預(yù)后評(píng)估 評(píng)定患者入院和第7天NISHH評(píng)分，以兩者的差值(△NISHH)判斷急性期神經(jīng)功能障礙的變化；以第90天mRS評(píng)分評(píng)價(jià)短期預(yù)后(mRS評(píng)分0～2分示預(yù)后良好；mRS評(píng)分3～ 5分示預(yù)后不良)；以發(fā)病第21天或出院時(shí)LDL-C水平與基線LDL-C水平的差值(△LDL-C)評(píng)價(jià)短期降脂效果。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清hs-CRP水平比較 早期他汀治療組患者第7天血清hs-CRP水平較發(fā)病24 h內(nèi)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。延遲治療組患者第7天血清hs-CRP水平較發(fā)病24 h內(nèi)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。兩組患者第90天血清hs-CRP水平較發(fā)病24 h內(nèi)和第7天均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清hs-CRP水平比較

2.2 兩組患者預(yù)后比較 兩組患者△NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；早期他汀治療組預(yù)后良好患者的比例及△LDL-C均較延遲他汀治療組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者預(yù)后比較

2.3 AIS患者預(yù)后不良影響因素的logistic回歸分析 將血清hs-CRP水平(24 h、第7天、第90天)、年齡、延期他汀治療(是=1，否=0)、高血壓(是=1，否=0)、糖尿病(是=1，否=0)作為自變量，AIS患者是否預(yù)后不良(是=1，否=0)作為因變量進(jìn)行多元logistic回歸分析，變量的篩選選擇Enter法，結(jié)果顯示，延期他汀治療和第7天血清hs-CRP水平均為AIS預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 AIS預(yù)后不良影響因素的logistic回歸分析

3 討論

他汀類藥物作為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的基石，不僅可降低患者的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率[12]，還可減少AIS復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[4]。研究[1-3]表明，在AIS患者住院期間，通過他汀類藥物干預(yù)可改善第90天神經(jīng)功能缺損。此外，他汀類藥物治療的中斷或撤除與AIS患者病情惡化密切相關(guān)[2]。因此，他汀類藥物被認(rèn)為具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。但目前關(guān)于AIS尚不確定何時(shí)開始應(yīng)用他汀類藥物為宜，因此本研究通過對(duì)比早期與延遲治療對(duì)預(yù)后的影響，以期為改善AIS患者預(yù)后提供幫助。

本研究結(jié)果表明，早期和延遲他汀治療對(duì)發(fā)病第7天神經(jīng)功能的影響無差異；早期他汀治療組第90天預(yù)后良好的比例高于延遲他汀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.040)。進(jìn)一步行l(wèi)ogistic回歸分析顯示，延遲他汀治療是AIS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這表明早期或延遲他汀治療對(duì)AIS早期神經(jīng)功能的改善無明顯影響，但早期他汀類干預(yù)對(duì)AIS患者短期預(yù)后仍有益處，提示應(yīng)當(dāng)在AIS發(fā)病后盡早開始他汀類藥物治療，以減少卒中后殘疾。

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。研究[7]表明，他汀類藥物可能主要通過降低血脂，從而減輕了腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，他汀類藥物還具有抑制炎癥、促血栓溶解、擴(kuò)張血管、減少低密度脂蛋白氧化、促進(jìn)血管再生等多重效應(yīng)[13-14]。另外，他汀類藥物可在急性腦缺血時(shí)誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)神經(jīng)和突觸形成[13]。因此，他汀類藥物對(duì)AIS可能有神經(jīng)修復(fù)及神經(jīng)保護(hù)的作用。然而，本研究并沒有觀察到早期他汀治療對(duì)腦梗死急性期神經(jīng)功能的保護(hù)作用。這可能由于AIS患者本身仍處于加重期，抵消了早期他汀類藥物的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，隨著AIS的穩(wěn)定，這種保護(hù)作用得到顯現(xiàn)，從而表現(xiàn)為發(fā)病第90 天預(yù)后的改善。

基于他汀類藥物的抗炎作用，研究[13-14]表明其也可降低AIS患者h(yuǎn)s-CRP水平。hs-CRP是AIS誘發(fā)的主要急性期蛋白質(zhì)，同時(shí)也是全身性炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物[6]。眾多研究[4,15]表明，循環(huán)hs-CRP水平的增高與神經(jīng)缺損的加重有關(guān)。Kitagawa等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與基線hs-CRP水平相比，普伐他汀可顯著降低缺血性卒中發(fā)病后不同階段血清hs-CRP水平，并可減少卒中復(fù)發(fā)率。本研究結(jié)果顯示，早期他汀治療組第7天血清hs-CRP水平較發(fā)病24 h內(nèi)水平明顯降低；進(jìn)一步logistic回歸分析顯示，第7天血清hs-CRP水平的增高為AIS預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果[13-16]具有較好的一致性，表明AIS早期應(yīng)用他汀類藥物可抑制炎癥反應(yīng)，降低AIS血清hs-CRP水平，進(jìn)而對(duì)改善預(yù)后有一定幫助。

綜上所述，早期他汀類藥物的干預(yù)可降低AIS患者急性期血清hs-CRP水平，并改善患者預(yù)后。但由于本研究樣本量較少，且第7～90天隨訪間隙過大，以致未能觀察到他汀治療對(duì)整個(gè)病程中患者神經(jīng)功能的影響。同時(shí)他汀類藥物的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制尚未完全闡明，因此，需要更多基礎(chǔ)試驗(yàn)和全程隨訪臨床研究進(jìn)一步探討。