曾 軍，周夏飛，楊 帆，邱 靜，李萬(wàn)成

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 呼吸科(成都 610500)

肺癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率及死亡率高居惡性腫瘤首位，大部分肺癌診斷時(shí)已為晚期[1-3]，接近50%的肺癌病例在診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%，包括腺癌、大細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)，非小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較小細(xì)胞癌慢,且擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌的主要轉(zhuǎn)移部位包括大腦(47%)、骨骼(36%)、肝臟(22%)、腎上腺(15%)、胸腔(11%)、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(10%)，其他器官轉(zhuǎn)移均少見且總體轉(zhuǎn)移率低于5%。因此，將非小細(xì)胞肺癌除大腦、骨骼、肝臟、腎上腺、胸腔和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移定義為罕見轉(zhuǎn)移。目前，僅少量研究[5-16]報(bào)道提及非小細(xì)胞肺癌罕見轉(zhuǎn)移，并且與其相關(guān)的可用信息也有限。因此缺乏此類轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)、診斷或治療方面的系統(tǒng)知識(shí)。由于難以鑒別原發(fā)罕見轉(zhuǎn)移與惡性腫瘤，因此誤診也很常見。當(dāng)罕見轉(zhuǎn)移獨(dú)自出現(xiàn)時(shí)，治療措施通常變得具有爭(zhēng)議。根據(jù)肺癌分級(jí)系統(tǒng)：罕見轉(zhuǎn)移被劃為M1b、Ⅳ期時(shí)，仍然可考慮行局部治療[17]。本研究通過(guò)回顧成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診的所有非小細(xì)胞肺癌罕見轉(zhuǎn)移病例，并報(bào)道此類病例的相關(guān)流行病學(xué)特征、診斷、治療及預(yù)后，旨在評(píng)價(jià)預(yù)后、定義生存預(yù)測(cè)指標(biāo)以及為臨床醫(yī)生提供治療非小細(xì)胞肺癌罕見轉(zhuǎn)移病灶的相關(guān)信息。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年6月至2016年6月在成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院初診或隨訪的767例確診為Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生大腦、骨骼、肝臟、腎上腺、胸腔、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、軟組織等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：重要淋巴引流區(qū)域(比如腹股溝和腋窩)內(nèi)的轉(zhuǎn)移。除非以上淋巴轉(zhuǎn)移病理診斷為軟組織轉(zhuǎn)移。根據(jù)轉(zhuǎn)移部位分為常見轉(zhuǎn)移與罕見轉(zhuǎn)移。將轉(zhuǎn)移到大腦、骨骼、肝臟、腎上腺、胸腔、遠(yuǎn)處淋巴器官或組織定義為常見轉(zhuǎn)移。常見轉(zhuǎn)移以外的其他類型定義為罕見轉(zhuǎn)移。其中男415例，女352例；年齡25～85(58.7±14.7)歲。此項(xiàng)研究獲得成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有納入的非小細(xì)胞肺癌患者均依據(jù)病理檢查確診?；颊呔ㄟ^(guò)影像學(xué)結(jié)果、再次病理結(jié)果或臨床表現(xiàn)確定腫瘤轉(zhuǎn)移后進(jìn)行了規(guī)律的隨訪，每6個(gè)月1次，最后一次隨訪時(shí)間為2016年6月。淋巴區(qū)域的轉(zhuǎn)移更多的是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而不是軟組織轉(zhuǎn)移。其他類型罕見轉(zhuǎn)移(如腎臟和胰腺)的診斷主要依據(jù)影像學(xué)診斷，包括CT、MRI、PET/CT。轉(zhuǎn)移診斷同時(shí)由2名獨(dú)立的影像醫(yī)師和內(nèi)科醫(yī)生確定。

本研究定義兩種臨床情形：同時(shí)以及異時(shí)轉(zhuǎn)移。同時(shí)轉(zhuǎn)移定義為在肺癌診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床學(xué)及/或影像學(xué)罕見轉(zhuǎn)移。異時(shí)轉(zhuǎn)移定義為原發(fā)性肺癌初次診斷后發(fā)現(xiàn)的罕見轉(zhuǎn)移。本研究收集臨床資料主要包括轉(zhuǎn)移分組(常見轉(zhuǎn)移或罕見轉(zhuǎn)移)、年齡、性別、吸煙史、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組表現(xiàn)狀態(tài)(eastern cooperative oncology group performance status,ECOG PS)、診斷時(shí)間(異時(shí)轉(zhuǎn)移或同時(shí)轉(zhuǎn)移)、病理、系統(tǒng)治療、靶向治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。定性資料采用例數(shù)(%)描述，組間比較采用2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK法。通過(guò)Kaplan-Meier方法計(jì)算 OS及95%可信區(qū)間(95%CI)，組間生存過(guò)程的比較使用Log-Rank檢驗(yàn)。采用多因素COX回歸模型分析進(jìn)行總體生存風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α除特別說(shuō)明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

767例非小細(xì)胞肺癌患者中，93例出現(xiàn)罕見轉(zhuǎn)移，罕見轉(zhuǎn)移比率約為12.1%(93/767)。其中9例患者具有多個(gè)罕見器官轉(zhuǎn)移。其中43例罕見轉(zhuǎn)移通過(guò)病理診斷，26例通過(guò)CT診斷，16例通過(guò)臨床癥狀診斷，5例通過(guò)MRI診斷，3例通過(guò)PET/CT診斷。

罕見轉(zhuǎn)移部位以軟組織、腎臟等部位最常見(圖1)。在罕見轉(zhuǎn)移的異時(shí)轉(zhuǎn)移組，初次診斷為肺癌到發(fā)現(xiàn)罕見轉(zhuǎn)移的平均間期為9.3個(gè)月。

系統(tǒng)治療包括化療以及靶向治療。局部治療包括手術(shù)切除、立體放射治療、射頻消融。罕見轉(zhuǎn)移診斷后，26例患者接受系統(tǒng)治療而無(wú)局部治療，8例患者接受系統(tǒng)治療合并局部治療，其余患者僅接受最佳支持治療。分別有5例同時(shí)轉(zhuǎn)移、6例異時(shí)轉(zhuǎn)移患者接受局部治療。

相比較常見轉(zhuǎn)移組，罕見轉(zhuǎn)移組患者更傾向于有異時(shí)轉(zhuǎn)移。罕見轉(zhuǎn)移更傾向發(fā)生于男性。同時(shí)，非靶向治療患者也更傾向于發(fā)生罕見轉(zhuǎn)移。其他臨床因素在兩組當(dāng)中較均衡(表1)。

圖1 罕見轉(zhuǎn)移頻數(shù)

表1 常見轉(zhuǎn)移及罕見轉(zhuǎn)移病例臨床特征[n(%)]

2.2 罕見轉(zhuǎn)移與常見轉(zhuǎn)移的生存分析

共有86位罕見轉(zhuǎn)移患者死于肺癌。罕見轉(zhuǎn)移組患者從肺癌初診到死亡的中位生存期(mOS)為13.07個(gè)月(95%CI: 10.90～15.24)。患者從罕見轉(zhuǎn)移診斷到死亡mOS為5.6個(gè)月(95%CI：3.5～6.8)。肺癌確診后，罕見轉(zhuǎn)移患者的mOS明顯短于常見轉(zhuǎn)移(mOS 13.07個(gè)月 vs 17.26)個(gè)月。1年生存率(SR)分別為48.1%及55.5%(表2和圖2)。

罕見轉(zhuǎn)移診斷后，異時(shí)轉(zhuǎn)移組和同時(shí)轉(zhuǎn)移組間生存時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。接受系統(tǒng)治療加局部聯(lián)合治療的患者其OS與單一治療或支持治療患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(mOS 11.85個(gè)月[95%CI: 8.81～14.89]vs 13.96個(gè)月[95%CI: 10.84～17.01]vs 10.92個(gè)月[95%CI:7.79～14.15],P=0.583)。

表2 不同類型轉(zhuǎn)移組間生存分析[n(%)]

注:*為針對(duì)生存過(guò)程的log-rank檢驗(yàn)結(jié)果

圖2 肺癌患者診斷為常見轉(zhuǎn)移及罕見轉(zhuǎn)移的生存分析

2.3 影響非小細(xì)胞肺癌患者生存的多因素分析

將性別、是否吸煙、ECOG PS、診斷時(shí)間、組織病理學(xué)、治療、是否靶向治療作為自變量進(jìn)行多因素逐步COX回歸分析，僅罕見轉(zhuǎn)移為預(yù)后不良因子(HR 1.31，P=0.008)。其他6個(gè)變量均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義，尚不能認(rèn)為與預(yù)后有關(guān)聯(lián)。

3 討論

大量病例報(bào)道和部分小樣本研究已評(píng)價(jià)肺癌罕見轉(zhuǎn)移，但這些報(bào)道僅稍微改善了對(duì)罕見轉(zhuǎn)移患者的臨床特征以及結(jié)局的認(rèn)識(shí)。因此，本研究回顧2011-2016年于成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院診療的非小細(xì)胞肺癌患者的醫(yī)療記錄，并同時(shí)報(bào)道罕見轉(zhuǎn)移病例。本研究是一項(xiàng)較大規(guī)模的非小細(xì)胞肺癌的罕見轉(zhuǎn)移病例系列。

在常見轉(zhuǎn)移組與罕見轉(zhuǎn)移組之間，除性別、診斷及是否靶向治療外，其他臨床特征基線方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。罕見轉(zhuǎn)移病例的優(yōu)勢(shì)性別為男性(P=0.02)，此結(jié)果在其他研究中也報(bào)道[18]。罕見轉(zhuǎn)移更傾向于在病程的后期得出診斷(P<0.01)。Kovács等[19]研究表明，罕見轉(zhuǎn)移發(fā)生在病程后期可能是源于罕見轉(zhuǎn)移器官不能提供適宜的微環(huán)境以支持腫瘤細(xì)胞生存。這將使得腫瘤細(xì)胞花時(shí)間去演化以適應(yīng)不友好的微環(huán)境。肺癌轉(zhuǎn)移的器官也通常未受到其他類型腫瘤的影響。安靜狀態(tài)下，皮膚僅占有心輸出血量的5%，并且是免疫系統(tǒng)中尤其活躍的部分。骨骼肌轉(zhuǎn)移少見歸因于pH、代謝產(chǎn)物積累、多變的血流、組織壓的變化[20-22]。脾臟歷來(lái)被當(dāng)做腫瘤生長(zhǎng)的“貧瘠土地”，可能是因?yàn)槊庖呒?xì)胞在此大量聚集以及其扮演著免疫監(jiān)控器官的角色[23]。而且，脾臟產(chǎn)生的抗血管形成因子也許可解釋脾臟轉(zhuǎn)移罕見。

來(lái)自肺癌的罕見轉(zhuǎn)移很少有報(bào)道預(yù)后分析。根據(jù)既往病例報(bào)道，我們推測(cè)罕見轉(zhuǎn)移患者更可能結(jié)局不良。多篇論文已提示明確的罕見轉(zhuǎn)移，比如皮下轉(zhuǎn)移與更短生存期相關(guān)[24]。根據(jù)我們的多因素分析數(shù)據(jù)，提示罕見轉(zhuǎn)移可獨(dú)立預(yù)測(cè)出一個(gè)更糟糕的生存期(HR 1.31，P=0.008)。腫瘤細(xì)胞可在罕見器官所提供的不適宜的微環(huán)境中生存的現(xiàn)實(shí)證明此種細(xì)胞具有特別高的惡性程度及侵襲性，因而判斷這些患者預(yù)后不良。

罕見轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在病程中，但也可能在腫瘤初次診斷時(shí)就出現(xiàn)。我們探討同時(shí)轉(zhuǎn)移和異時(shí)轉(zhuǎn)移是否是不同的疾病或單純的反應(yīng)發(fā)生于同一種疾病的不同病程[24]。兩組罕見轉(zhuǎn)移診斷后，我們比較了兩組的基礎(chǔ)臨床特征和預(yù)后，結(jié)果更傾向于解釋是不同組患者表現(xiàn)于不同的病程。仍需要更多更完整的數(shù)據(jù)，以證明我們推測(cè)的此種假設(shè)。

罕見轉(zhuǎn)移常發(fā)生在有其他類型轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的患者身上。傳統(tǒng)上，系統(tǒng)治療推薦作為轉(zhuǎn)移性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療。除系統(tǒng)治療外，本研究對(duì)具有寡轉(zhuǎn)移的患者同時(shí)予以實(shí)施局部治療。更多在病程中診斷出轉(zhuǎn)移的患者接受了局部治療。雖然本研究提示，相比非聯(lián)合治療的患者，接受系統(tǒng)治療加局部聯(lián)合治療的患者未表現(xiàn)出更好的預(yù)后，但接受系統(tǒng)治療加局部治療的患者表現(xiàn)出更好的生存結(jié)局在其他幾項(xiàng)研究中曾被報(bào)道[25-26]。因此，我們?nèi)越ㄗh寡轉(zhuǎn)移患者接受系統(tǒng)治療加局部治療方案。本研究的不足之處在于其屬于回顧性設(shè)計(jì)，具有較長(zhǎng)的時(shí)間跨度。但到目前為止，本研究仍是一項(xiàng)較大規(guī)模的非小細(xì)胞肺癌罕見轉(zhuǎn)移的病例系列研究，可為臨床醫(yī)生治療此類疾病提供參考。

綜上所述，罕見轉(zhuǎn)移非常少見，且其與不良結(jié)局相關(guān)。對(duì)寡轉(zhuǎn)移患者，我們?nèi)匀煌扑]系統(tǒng)治療加局部治療。