陳良峰

信陽市中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科(信陽 464000)

宮頸癌系高發(fā)病率、高死亡率的婦科常見惡性腫瘤，多發(fā)于中老年女性。但隨著近年來人們生活習(xí)慣的改變及精神壓力的增加，宮頸癌發(fā)病群體逐漸偏年輕化[1-2]。宮頸癌早期無明顯特異性，隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)非月經(jīng)期不規(guī)則少量出血等臨床表現(xiàn)，病情發(fā)展至晚期可出現(xiàn)尿頻、尿急等壓迫癥狀及惡病質(zhì)狀態(tài)[3]。目前，臨床多采用手術(shù)治療及放化療清除腫瘤，隨著新型化療藥物的不斷探索和發(fā)展，術(shù)前新輔助化療被廣泛用于腫瘤的臨床治療，可有效提高手術(shù)根治率，改善患者生活質(zhì)量[4-5]。本研究術(shù)前采用多西他賽分別聯(lián)合奈達(dá)鉑及奧沙利鉑治療ⅠB～ⅡA期宮頸癌，比較術(shù)前采用不同藥物化療的臨床療效，并觀察對患者免疫功能的影響和不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年2月至2017年2月于信陽市中心醫(yī)院行宮頸癌根治術(shù)治療的90例ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：1)患者對本研究均知情同意；2)經(jīng)組織病理學(xué)確診為ⅠB～ⅡA期宮頸癌；3)Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他惡性腫瘤；2)曾接受過化療治療者；3)不適合行手術(shù)治療及化療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療組(A組)和多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療組(B組)，各45例。A組患者年齡28～54(35.88±4.39)歲；鱗癌34例，腺癌11例；腫瘤直徑3.2～10.5(6.49±1.33)cm；ⅠB期30例，ⅡA期15例。B組患者年齡26～57(36.23±4.59)歲；鱗癌31例，腺癌14例；腫瘤直徑3.4～10.2(6.27±1.20)cm；ⅠB期28例，ⅡA期17例。兩組患者年齡、病理分型、腫瘤直徑及癌癥分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

A組患者術(shù)前接受多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑化療：化療第1天靜脈滴注35～40 mg/m2多西他賽(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20060127)+500 mL 0.9% Nacl水溶液，1次/周，共治療6周，并在化療第1周及第4周聯(lián)合80～100 mg/m2奈達(dá)鉑(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20030884)+500 mL 0.9% Nacl水溶液靜脈滴注。B組患者術(shù)前接受多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療：化療第1 天靜脈滴注35～40 mg/m2多西他賽+500 mL 0.9% Nacl水溶液，1次/周，共治療6周，并在化療第1周及第4周聯(lián)合100～130 mg/m2奧沙利鉑(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20103049)+500 mL 5%葡萄糖液靜脈滴注。

化療前兩組均給予常規(guī)預(yù)處理，給藥前1 d口服醋酸地塞米松片(四川泰華堂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H51020647)7.5 mg/d，連用3 d?；熕幬锸褂们办o脈滴注泮托拉唑鈉(沈陽光大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20065419)、鹽酸雷莫司瓊(南京新港醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20055728)，地塞米松磷酸鈉注射液(云南盤龍?jiān)坪Ｋ帢I(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H53020728)小壺入。化療前后檢查患者血常規(guī)、肝腎功能及心功能，給予升白細(xì)胞、升血小板、止吐、保肝等對癥支持治療。自多西他賽靜脈滴注開始后，給予心電監(jiān)護(hù)，若出現(xiàn)Ⅲ度以上毒副反應(yīng)，可酌情減小藥物劑量；如出現(xiàn)穿孔、出血、栓塞、休克等嚴(yán)重并發(fā)癥后應(yīng)立即停藥，并給予必要干預(yù)措施。

兩組患者均于化療后由同一手術(shù)組醫(yī)生實(shí)施手術(shù)，行經(jīng)腹廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，根據(jù)患者病情及年齡選擇是否切除雙側(cè)附件，對于術(shù)后病檢標(biāo)本中有2個以上中危因素或1個以上高危因素的患者行補(bǔ)充化療。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤緩解評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST[6]將臨床療效分為CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、PD(疾病進(jìn)展)、SD(疾病穩(wěn)定)?？傆行?(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

1)流式細(xì)胞儀測定外周血細(xì)胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫指標(biāo)水平。2)根據(jù)Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)評分及生活質(zhì)量問卷(QLQ-C30評分)評價(jià)患者生活質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好。3)參照《國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價(jià)系統(tǒng)》[7]評價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生情況。4)以電話或門診隨訪方式對患者進(jìn)行為期1年的隨訪，記錄患者局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、1年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)情況比較

化療結(jié)束后2～3周內(nèi)，兩組患者手術(shù)均成功完成，A組和B組患者手術(shù)時間分別為4.4、4.6 h；出血量分別為478(100～1 500)、502(110～1 580)mL；清掃淋巴結(jié)數(shù)23.5(20～26)、24.0(21～27)個。兩組患者術(shù)中病理活檢切緣陰性，取出標(biāo)本活檢均為陽性。術(shù)后A組患者出現(xiàn)發(fā)熱3例，B組4例，均無特殊治療，3 d后體溫恢復(fù)正常。

2.2 兩組療效比較

A組CR 29例、PR 12例、PD 3例、SD 1例；B組CR 25例、PR 13例、PD 5例、SD 2例。A組總有效率91.11%(41/45)與B組總有效率84.44%(38/45)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.932，P>0.05)。

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療前兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者CD8+水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組生活質(zhì)量評分比較

治療前A、B組患者KPS評分分別為(71.26±6.65)分、(70.85±7.12)分、QLQ-C30評分分別為(38.79±5.10)分、(38.45±4.25)分，兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者KPS評分、QLQ-C30評分較治療前均有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者KPS評分、QLQ-C30評分組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者生活質(zhì)量評分比較(分，

注：與治療前比較，*P<0.05

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

A組患者惡心嘔吐、腹瀉腹痛、肝功能損傷發(fā)生率的不良反應(yīng)明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但A組患者脫發(fā)、骨髓抑制發(fā)生率的不良反應(yīng)明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較(例，n=45)

2.6 兩組隨訪情況比較

隨訪結(jié)果顯示，兩組患者局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及1年生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者隨訪情況比較[n(%)，n=45]

3 討論

據(jù)資料顯示，宮頸癌是世界范圍內(nèi)第二常見的女性惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，可通過直接蔓延、血行轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方式擴(kuò)散，是導(dǎo)致婦女死亡的主要原因[8]。對于癌癥分期為ⅠB～ⅡA期的早期宮頸癌患者，NCCN指南建議初期治療首選手術(shù)。既往研究中多認(rèn)為宮頸癌對化療藥物不敏感，僅在晚期及復(fù)發(fā)患者中應(yīng)用化療藥物。但近年多項(xiàng)研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后同步放化療治療可顯著提高宮頸癌患者生存率，逐漸確定了化療藥物在宮頸癌治療中的地位。2006年FIGO提出以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療手段，在發(fā)展中國家基層臨床中獲得了廣泛支持，認(rèn)為術(shù)前新輔助化療可顯著縮小腫瘤體積，利于術(shù)中完整切除腫瘤， 防止周圍正常組織損傷，降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生存結(jié)局[11-12]。

傳統(tǒng)的順鉑藥物用于宮頸癌新輔助化療，惡心嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，患者身心承受較大痛楚，可能導(dǎo)致無法堅(jiān)持治療[13]。多西他賽又名多西紫杉醇，是從漿果紫衫葉中提取的前提紫杉醇，與紫杉醇類似，同樣作用于微管蛋白系統(tǒng)，通過促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制微管蛋白解聚，起到抑制腫瘤細(xì)胞分裂的作用，且其在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的作用濃度比紫杉醇高3倍，停滯時間更長，抗腫瘤活性比紫杉醇高0.5倍[14]。奈達(dá)鉑與奧沙利鉑均為鉑類抗腫瘤藥物，作用機(jī)制相似，均是通過阻礙DNA復(fù)制起到抗腫瘤效果，其水溶性均高于順鉑，且不與順鉑交叉耐藥。奈達(dá)鉑是繼順鉑后的第2代鉑類藥，與順鉑相比，其療效更好，不良反應(yīng)較少，胃腸道反應(yīng)及肝功能損傷毒性較小[15]。奧沙利鉑是第3代鉑類藥，細(xì)胞毒性更強(qiáng)，胃腸道及血液毒性輕微，且?guī)缀醪话l(fā)生脫發(fā)[16]。本研究兩組ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者于宮頸癌根治術(shù)前分別采用多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑及奧沙利鉑治療，結(jié)果顯示兩組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后免疫功能指標(biāo)及生活質(zhì)量評分均有顯著改善，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨訪結(jié)果記錄的兩組局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及1年生存率比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組治療早期宮頸癌均有顯著效果，且療效相似。但A組惡心嘔吐、腹瀉腹痛、肝功能損傷發(fā)生率明顯低于B組；脫發(fā)、骨髓抑制發(fā)生率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。惡心嘔吐、腹痛腹瀉是治療過程中出現(xiàn)的常見消化道反應(yīng)，可通過給予地塞米松或胃復(fù)安等方案緩解癥狀。白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少是化療中常見的骨髓抑制不良反應(yīng)，臨床治療中可通過使用重組人粒細(xì)胞刺激因子、輸注單采血小板等方式治療。多數(shù)化療不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后可有效解決，不影響后續(xù)治療。由于本研究為回顧性分析，存在樣本量較小，隨訪時間較短等方面的不足，后續(xù)仍需加大樣本量、隨訪時間及大量前瞻性研究證實(shí)。

綜上所述，術(shù)前使用奈達(dá)鉑與奧沙利鉑分別聯(lián)合多西他賽治療ⅠB～ⅡA期宮頸癌的臨床療效及對患者免疫功能的影響相似，奈達(dá)鉑胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷不良反應(yīng)發(fā)生率較低，奧沙利鉑脫發(fā)、骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床可根據(jù)患者耐受性選擇合適治療方案。