陳 靜，龔宗煉

1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科(南充 637000);2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 (南充 637000)

重癥肺炎是肺部感染的嚴(yán)重階段，因感染和通氣障礙嚴(yán)重，出現(xiàn)呼吸衰竭風(fēng)險極大，通常需入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療。目前ICU治療重癥肺炎主要采取機(jī)械通氣和靜脈給藥抗感染等措施，但由于痰液引流不暢、病原菌耐藥等因素，二者治療效果均不明顯。肺泡灌洗已成為近年來肺炎治療研究的熱點[1-2]，不僅可通過稀釋痰液緩解氣道阻塞，糾正局部肺不張，改善肺通氣血流比，通過局部抗生素灌注治療，還能增加感染組織局部血藥濃度，增強(qiáng)抗感染效果，亦可避免提高抗生素劑量帶來的不良反應(yīng)，獲得灌洗液標(biāo)本，便于病原學(xué)及細(xì)胞因子檢測，為臨床診療提供信息。經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡生理鹽水灌洗應(yīng)用于成人各類型肺炎的治療效果已獲得臨床廣泛認(rèn)可。有研究[3-4]顯示，ICU內(nèi)重癥肺炎主要致病菌以肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌與大腸埃希菌在內(nèi)的革蘭陰性菌為主，對阿米卡星及亞胺培南等抗生素具有顯著敏感性。本研究旨在探究纖維支氣管鏡下阿米卡星肺泡灌洗治療ICU重癥肺炎的臨床應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1.1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年1月至2017年12月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的124例ICU重癥肺炎患者臨床資料，根據(jù)治療方案不同進(jìn)行分組，其中經(jīng)纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療者納入試驗組(n=67)，采用相同方式生理鹽水灌洗治療者納入對照1組(n=35)，未應(yīng)用灌洗治療者納入對照2組(n=22)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)臨床表現(xiàn)與影像學(xué)、病原學(xué)檢查結(jié)果均符合ICU重癥肺炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4]；2)年齡18～85歲；3)急性生理與慢性健康評估系統(tǒng)Ⅱ(APACHE II)評分滿足ICU入住標(biāo)準(zhǔn)者；4)入住ICU≥48 h者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)診斷為肺外感染者；2)有免疫缺陷性疾病史或免疫抑制劑應(yīng)用史者；3)對研究內(nèi)藥物及其他任意一種氨基糖苷類藥物有過敏反應(yīng)者；4)合并有肺部腫瘤、結(jié)核病、血栓栓塞、活動性出血等嚴(yán)重疾患或其他部位感染者；5)伴有心、肝、腎等臟器功能衰竭者；6)有纖維支氣管鏡相關(guān)治療禁忌證者；7)已接受其他措施治療或1周內(nèi)呼吸機(jī)成功撤機(jī)者；8)療程內(nèi)改變治療方案或臨床資料不完整者；9)妊娠期或哺乳期婦女。3組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05) (表1)。

表1 3組一般臨床資料比較

1.2 治療方法

所有確診患者嚴(yán)格呼吸道隔離，積極采取肺炎常規(guī)對癥治療措施，主要包括靜脈注射抗生素、充分氣道引流、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、有創(chuàng)機(jī)械通氣、水電解質(zhì)平衡糾正及營養(yǎng)支持等。嚴(yán)格術(shù)前評估，無纖支鏡檢查禁忌證，簽署操作知情同意書。對照1組患者在此基礎(chǔ)上行支氣管鏡下生理鹽水肺泡灌洗治療：患者治療前嚴(yán)格禁飲食4 h，取平臥位，操作前常規(guī)給予100%純氧吸入，保證操作期間氧合。治療前5 min靜脈推注丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，并以2%利多卡因經(jīng)氣管導(dǎo)管內(nèi)注入行氣道黏膜表面麻醉，經(jīng)人工氣道進(jìn)入呼吸道，逐級觀察各級支氣管情況，整個過程嚴(yán)格監(jiān)測患者生命體征及指脈氧飽和度；吸出氣道分泌物，隨后注入生理鹽水10～20 mL/次，反復(fù)抽吸后負(fù)壓吸出，灌洗2～4次，以灌洗液澄清透明為準(zhǔn)。試驗組患者在對照1組基礎(chǔ)上，在灌洗完畢后再注入阿米卡星稀釋注射液[0.4 g硫酸阿米卡星注射液(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯天和惠世制藥有限公司，規(guī)格：0.2 g/2 mL，國藥準(zhǔn)字H37020562)+10 mL生理鹽水]，將其保留于病變肺段。灌洗治療時間為1、3、7 d，所有患者均于第8天觀察治療效果。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《現(xiàn)代肺部感染學(xué)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估患者治療效果，顯效：臨床癥狀基本消失，痰液、血液培養(yǎng)檢測病原菌轉(zhuǎn)陰，X線胸片未見明顯陰影；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀基本緩解，痰液、血液培養(yǎng)檢測病原菌轉(zhuǎn)陰，X線胸片可見陰影灶區(qū)明顯縮?。粺o效：上述指標(biāo)均無明顯改善?？傆行?顯效+好轉(zhuǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療前及治療1周后，自呼吸機(jī)顯示屏上記錄氣道阻力(Raw)、氣道峰壓(PIP)、呼氣末正壓(PEEP)、氣道平臺壓(Pplat)、肺靜態(tài)順應(yīng)性(Cst)5項參數(shù)；穿刺采集患者橈動脈血樣，注入血氣分析儀測試動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(OI)；令患者通過呼吸機(jī)霧化吸入高滲鹽水以誘導(dǎo)痰液，并經(jīng)負(fù)壓收集痰液標(biāo)本送檢，充分離心后提取上層清液，采用全自動生化分析儀及其配套試劑，經(jīng)免疫比濁法檢測白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白三烯B4(LTB4)水平；常規(guī)采集患者肘靜脈血樣，部分血樣留取全血制備薄膜涂片染色后測定白細(xì)胞計數(shù)(WBC)，其余血樣低溫下充分凝血并離心后提取上層血清，采用C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)對應(yīng)試劑盒經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定其在血清中的濃度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，定性資料采用例數(shù)(%)描述，組間比較采用2檢驗；定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，不同時間點及組間比較采用重復(fù)測量方差分析。檢驗水準(zhǔn)α除特別說明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較

治療1周后，治療總有效率比較，試驗組>對照1組>對照2組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 3組治療總有效率比較[n(%)]

2.2 呼吸力學(xué)指標(biāo)及WBC比較

治療前3組Raw、PIP、PEEP、Pplat、Cst、WBC水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療1周后，3組Raw、PIP、PEEP、Pplat、WBC水平均較治療前下降，組間比較試驗組<對照1組<對照2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組Cst水平均較治療前提升，組間比較試驗組>對照1組>對照2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

2.3 血氣指標(biāo)比較

治療前3組PaO2、PaCO2、OI水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后，3組PaO2、OI水平均較治療前提升，組間比較試驗組>對照1組>對照2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組PaCO2水平均較治療前下降，組間比較試驗組<對照1組<對照2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表3 3組治療前后Raw、PIP、PEEP、Pplat、Cst、WBC水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

表4 3組治療前后PaO2、PaCO2、OI水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.4 氣道炎癥因子比較

治療前3組IL-4、IL-6、LTB4水平比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后，3組IL-4、IL-6、LTB4水平均較治療前下降，組間比較試驗組<對照1組<對照2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 3組治療前后IL-4、IL-6、LTB4水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.5 血清生化指標(biāo)比較

治療前3組CRP、PCT、TIMP-1水平比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后，3組CRP、PCT、TIMP-1水平均較治療前下降，組間比較試驗組<對照1組<對照2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表6)。

表6 3組治療前后CRP、PCT、TIMP-1水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

3 討論

多數(shù)ICU重癥肺炎患者即便通過機(jī)械通氣、強(qiáng)效抗生素治療及人工氣道引流后，仍無法獲得轉(zhuǎn)歸，推測可能受到鎮(zhèn)靜藥物或身體約束的影響，呼吸系統(tǒng)咳嗽反射被抑制較明顯[6-7]，因此及時采取有效的干預(yù)措施保持氣道通暢是治療重癥肺炎的關(guān)鍵所在。本研究結(jié)果顯示，3組患者治療后呼吸力學(xué)指標(biāo)均得到改善，且應(yīng)用纖維支氣管鏡肺泡灌洗的試驗組與對照1組改善效果更佳，這表明肺泡灌洗治療可通過徹底清除氣道分泌物進(jìn)而有效改善通氣效果與肺順應(yīng)性，并從根本上降低呼吸機(jī)的支持力度，有助于縮短通氣治療時間并提高后續(xù)撤機(jī)成功率。有研究[8]提出，生理鹽水流經(jīng)肺泡表面黏膜可降低痰液附著緊密度，并對局部組織產(chǎn)生有效刺激，提高咳痰反射，保持氣道通暢并抑制部分細(xì)菌存活與增殖。本研究還發(fā)現(xiàn)，3組患者治療后血氣指標(biāo)及WBC水平顯著改善，其中試驗組改善效果優(yōu)于兩對照組，這說明纖維支氣管鏡下阿米卡星肺泡灌洗可通過建立咳痰機(jī)制，長久性地解除炎性分泌物對通氣效果的影響，有助于弱化患者對機(jī)械通氣的過度依賴性，減少感染源。謝宇曦等[9]通過支氣管鏡吸痰聯(lián)合肺泡灌洗，有效避免痰液標(biāo)本口咽部污染并準(zhǔn)確檢測出致病菌株，且能有效縮短臨床癥狀緩解時間、抗生素應(yīng)用時間、機(jī)械通氣時間及住ICU時間，對減輕患者痛苦有利。

ICU內(nèi)重癥肺炎病原菌通常存在多種抗免疫與耐藥機(jī)制，能通過合成多糖蛋白黏性復(fù)合物形成被膜[10]，保護(hù)菌體不受免疫系統(tǒng)清除及抗菌藥物殺滅威脅；且隨著廣譜抗生素的大量應(yīng)用，其耐藥性與日俱增，β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥率甚至已超過50%[11]，對此臨床通常采用提高劑量的方法來保障療效，但可能因此產(chǎn)生諸多劑量依賴性的藥物不良反應(yīng)，于患者預(yù)后康復(fù)不利。阿米卡星屬于典型的半合成氨基糖苷類抗生素，盡管其抗菌譜在同類藥物中最寬，但對引起ICU肺炎的革蘭陰性菌殺滅作用仍較強(qiáng)，通過作用于細(xì)菌核糖體亞單位，抑制其關(guān)鍵蛋白質(zhì)合成以促成細(xì)胞凋亡[12]，其耐藥率也低于臨床其他廣泛應(yīng)用的抗生素，臨床證實其耐藥率約15%，故其應(yīng)用前景廣闊，然而由于全身用藥可導(dǎo)致嚴(yán)重的耳、腎毒性，也限制了該藥物臨床的大劑量應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)，3組患者治療后氣道炎癥因子水平均降低，其中試驗組降低幅度最大，提示阿米卡星肺泡灌洗治療可有效促進(jìn)肺部病原菌轉(zhuǎn)陰，進(jìn)而消除細(xì)菌毒素對周圍組織的損害，能充分抑制局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥吸收，改善肺組織氧合功能，提高肺順應(yīng)性。有研究[13]表明，纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療能通過清除痰液附著，為抗生素接觸病原菌發(fā)揮殺滅作用創(chuàng)造有利條件，且由于阿米卡星對厭氧菌清除效果不佳，更有賴于增強(qiáng)通氣效率，提高肺泡環(huán)境含氧量，從而擴(kuò)大殺滅菌種范圍，促進(jìn)重癥肺炎患者臨床癥狀緩解。

不同于臨床對肝臟合成急性時相反應(yīng)蛋白——CRP認(rèn)知的全面程度，PCT最初被認(rèn)為是膿毒癥相關(guān)蛋白，而后發(fā)現(xiàn)其性質(zhì)相對穩(wěn)定，對嚴(yán)重細(xì)菌感染24 h內(nèi)診斷靈敏性與準(zhǔn)確性均較高[14]，可在高濃度內(nèi)毒素刺激下由黏附細(xì)胞分泌，于局部釋放充當(dāng)趨化因子，同時也能反映全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。本研究中，3組患者治療后CRP、PCT、TIMP-1水平降低，其中試驗組降低幅度最大，且治療效果明顯更佳，這說明經(jīng)纖維支氣管鏡阿米卡星肺泡灌洗治療可消除病原體對肺部局部及全身趨化炎癥的影響，對促進(jìn)ICU重癥肺炎患者肺部感染及原發(fā)性疾病快速轉(zhuǎn)歸有利。張振安等[15]認(rèn)為，TIMP-1是抑制基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)的特異性可溶糖蛋白，通過非共價形式與之結(jié)合，可減少其對氣道黏膜損傷、結(jié)構(gòu)改變作用，與感染呈顯著負(fù)相關(guān)性，同本研究結(jié)論一致。

本研究僅就阿米卡星肺泡灌洗對重癥肺炎患者生理指標(biāo)的影響進(jìn)行探索，未對機(jī)械通氣情況及住ICU時間等基本信息指標(biāo)進(jìn)行對比，加之樣本量有限，所得結(jié)論可能存在局限性，有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心討論。

綜上所述，纖維支氣管鏡下阿米卡星肺泡灌洗治療能有效改善ICU重癥肺炎患者呼吸力學(xué)指標(biāo)、血氣指標(biāo)、氣道炎癥因子及血清生化指標(biāo)，且治療效果較突出，有利于其預(yù)后康復(fù)。