楊忠明，楊葉青，曾 瑞，王 杰，梅 琳，彭 磊 ，宋瑞蓉，劉 麗，楊露銀

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 (瀘州 646000)；2.四川省彭州市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 (彭州 611930)

近年來(lái)在各種類型的癌癥中，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居于前列[1]。非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 約占80%～85%， 超過(guò)70%的NSCLC患者確診時(shí)處于晚期失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)[2]。肺腺癌好發(fā)于女性和非吸煙男性患者，是NSCLC中最常見(jiàn)的類型, 約占肺癌40%，采用含鉑雙藥聯(lián)合化療是晚期肺腺癌患者治療推薦方案[3]。 奈達(dá)鉑屬于第二代鉑類化療藥物，抗癌作用機(jī)理與順鉑相似，不良反應(yīng)較少，但是它結(jié)合中醫(yī)藥治療研究比較少見(jiàn)。我們前期研究[4]發(fā)現(xiàn)復(fù)方中藥六君子湯加味可調(diào)節(jié)免疫抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，基于這些基礎(chǔ)我們進(jìn)一步開(kāi)展貞芪六君抑癌湯對(duì)ⅢB～ⅣA期肺腺癌化療的療效影響研究，通過(guò)回顧性分析的方法研究本方對(duì)培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑(PN方案)化療的療效影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月至2017年12月，在西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院和四川省彭州市中醫(yī)醫(yī)院的肺腺癌住院患者，共78例進(jìn)行回顧性分析。研究采用數(shù)字隨機(jī)法分為試驗(yàn)組(n=40)和對(duì)照組(n=38)，兩組全部病例均經(jīng)病理確診為依據(jù)。試驗(yàn)組男16例，女24例；年齡36～74(54.61±6.82)歲；其中中～低分化腺癌22例，高分化腺癌18例；對(duì)照組男13例，女25例；年齡34～75(55.92±7.23)歲；其中中～低分化腺癌21例，高分化腺癌17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有這些病例均為ⅢB～ⅣA期肺腺癌初治患者，并且化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖全部正常，KPS(karnofsky performance status，KPS )評(píng)分≥50分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月，近3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行過(guò)化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染、高熱；惡液質(zhì)；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；有嚴(yán)重造血系統(tǒng)障礙者；對(duì)所應(yīng)用藥物發(fā)生過(guò)敏者。本研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部患者獲得知情同意。兩組患者均有主動(dòng)或者被動(dòng)吸煙病史，兩組患者年齡、性別、病理分型、分期、KPS評(píng)分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法

兩組病例均予以培美曲塞500 mg/m2第1天靜滴，奈達(dá)鉑80 mg/m2第1天靜滴，并給予地塞米松、葉酸、維生素B12和托烷司瓊以減輕不良反應(yīng)?；?1 d為一個(gè)周期，4個(gè)周期后觀察兩組療效。試驗(yàn)組化療前1 d，給予復(fù)方中藥貞芪六君抑癌湯(女貞子、黃芪、人參、茯苓、姜半夏、菌靈芝、喜樹(shù)果、紅豆杉、建曲和甘草等藥物組成)煎服，1劑/d，溫服，連續(xù)2周。

1.3 療效評(píng)價(jià)

本研究主要評(píng)價(jià)近期療效。療效評(píng)價(jià)按照惡性腫瘤臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，分為完全緩解(complete response，CR) 、部分緩解(partial response，PR) 、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD) 和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為 CR+PR 病例數(shù)與總例數(shù)的百分比，疾病控制率(disease control rate，DCR)為 CR+PR+SD 的病例數(shù)與總例數(shù)的百分比，化療4周期評(píng)價(jià)療效。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，按照NCI-CTC 4.0毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，共分為4級(jí)。生存質(zhì)量評(píng)估根據(jù)KPS評(píng)分進(jìn)行，均以治療后計(jì)分增加10分或以上者為提高，減少10分或以上者為減少，兩者之間為穩(wěn)定。免疫功能評(píng)價(jià)，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)CD3、CD4、CD4/CD8值為依據(jù)。不良反應(yīng)、生活質(zhì)量和免疫功能評(píng)價(jià)，在化療第4周期結(jié)束后與第1周期治療前比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效評(píng)價(jià)

兩組化療4 周期后評(píng)價(jià)近期療效，其中試驗(yàn)組 CR 5 例，PR 18 例，SD 9 例，PD 8例，ORR為 57.50%，DCR 為 80.00%。對(duì)照組 CR 3例，PR 12 例，SD 6例，PD 17 例，ORR為 39.47%，DCR 為 55.26%。兩組ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組 DCR比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表 2)。

表2 貞芪六君抑癌湯配合培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療ⅢB～ⅣA期肺腺癌療效觀察

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

兩組毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)，均以化療 4 個(gè)周期結(jié)束后與第1周期化療前進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療過(guò)程中均有不良反應(yīng)發(fā)生；但試驗(yàn)組惡心、嘔吐、乏力等癥狀和血液學(xué)檢查白細(xì)胞減少、血小板下降和肝功能異常等毒副反應(yīng)比對(duì)照組明顯減少；其中試驗(yàn)組Ⅲ～Ⅳ°胃腸道反應(yīng)、骨髓反應(yīng)和肝功能損害明顯減少，與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組腎功能受損比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 貞芪六君抑癌湯配合培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療ⅢB～ⅣA期肺腺癌毒副反應(yīng)觀察

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

生活質(zhì)量以Karnofsky評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，均以化療 4 個(gè)周期結(jié)束后與第1周期化療前進(jìn)行比較，兩組患者治療前評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后評(píng)分試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4 貞芪六君抑癌湯配合培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療ⅢB～ⅣA期肺腺癌karnofsky評(píng)分比較

2.4 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)比較，均以化療 4 個(gè)周期結(jié)束后與第1周期化療前進(jìn)行比較，試驗(yàn)組CD3、CD4、CD4/CD8較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組CD3、CD4、CD4/CD8較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 貞芪六君抑癌湯配合培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療ⅢB～ⅣA期肺腺癌免疫功能的比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

肺腺癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，約占肺癌40%，早期癥狀并不明顯，確診多數(shù)為中晚期，化療常常為重要選擇方案之一。培美曲塞聯(lián)合鉑類雙藥化療是近年來(lái)得到認(rèn)可的肺腺癌治療方案，療效和經(jīng)典方案相似。培美曲塞抗腫瘤作用機(jī)制是通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。關(guān)于第二代鉑類化療藥物奈達(dá)鉑的臨床報(bào)道不斷增多，其抗腫瘤作用機(jī)制與順鉑相同，主要是通過(guò)與核苷反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物來(lái)破壞腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制。與順鉑相比較，奈達(dá)鉑不要求水化，腎毒性和胃腸道毒性較低，但骨髓抑制特別是對(duì)血小板影響較明顯。本項(xiàng)目采用復(fù)方中藥貞芪六君抑癌湯配合培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑(PN方案)化療觀察對(duì)ⅢB～ⅣA期肺腺癌的療效影響。貞芪六君抑癌湯雖然對(duì)ⅢB～ⅣA期肺腺癌ORR沒(méi)有明顯影響，但是卻改善了患者DCR，并且胃腸反應(yīng)、骨髓反應(yīng)和肝功能損害明顯減少，對(duì)患者生活質(zhì)量具有改善作用，對(duì)化療具有免疫保護(hù)作用。

中醫(yī)認(rèn)為肺癌的發(fā)生與正氣不足相關(guān)，其本質(zhì)就是脾腎之氣的虧虛。脾胃為“后天之本”，脾胃健運(yùn)，則五臟六腑得以濡養(yǎng)，機(jī)體自然充盛。腎為“先天之本”，腎之精氣需賴于水谷精微濡養(yǎng)；而脾胃運(yùn)化水谷精微必須依靠腎氣溫煦；故而腎與脾胃相互資生、相互依存。本項(xiàng)目貞芪六君抑癌湯是由六君子湯加味演變而成，其中六君子湯健脾理氣，運(yùn)化水谷精微；人參補(bǔ)氣養(yǎng)陰，黃芪補(bǔ)氣扶陽(yáng)，兩藥相伍，陰陽(yáng)兼顧，補(bǔ)氣之力大增；女貞子、枸杞子、菌靈芝滋養(yǎng)腎精；紅豆杉、喜樹(shù)果等殺滅癌毒之邪。現(xiàn)代藥理研究[5]，方中人參含有人參皂苷和多糖，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抗癌細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)免疫和抗血管生成和抑制PI3K/AKT信號(hào)通路等作用；黃芪含有多糖成分，可以調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1分子的表達(dá)及相互作用，增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞抗腫瘤免疫活性和調(diào)控腫瘤免疫作用[6-7]；女貞子含有三萜類、苯乙醇類和多糖類，這些成分均具有免疫調(diào)節(jié)作用[8]；枸杞子含有枸杞多糖主要成分，具有明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和免疫調(diào)節(jié)作用[9]；菌靈芝含有靈芝多糖，具有很強(qiáng)的免疫增強(qiáng)活性[10]；茯苓含有茯苓多糖具有提高免疫監(jiān)視、打破機(jī)體免疫耐受，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸作用[11]；紅豆杉所含的紫杉醇和黃酮對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有抑制或者殺滅作用[12]；喜樹(shù)提取物主要含生物堿，這些成分具有殺滅腫瘤細(xì)胞作用[13]。由于本方組成嚴(yán)謹(jǐn)，臨床應(yīng)用和藥理研究，發(fā)現(xiàn)具有確切療效。

中醫(yī)藥參與進(jìn)來(lái)的惡性腫瘤整合醫(yī)學(xué)研究近年來(lái)越來(lái)越受到大家重視，關(guān)于肺癌特別是晚期患者，中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)發(fā)現(xiàn)正氣虧虛、脾腎不足造成正不勝邪比較突出，因此治療需要以補(bǔ)益脾腎，增強(qiáng)正氣為主；現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)補(bǔ)益脾腎和增強(qiáng)正氣的治療實(shí)質(zhì)其實(shí)就是對(duì)免疫功能的調(diào)控和干預(yù)。研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，化療時(shí)配合六君子湯可以提高癌癥治療療效，減輕毒副反應(yīng)，可以較好地改善患者的生活質(zhì)量。最近[16]報(bào)道，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可以增強(qiáng)免疫治療效果，而健脾益胃中醫(yī)藥治療，藥理學(xué)證實(shí)具有調(diào)節(jié)腸道菌群和機(jī)體免疫作用。

綜上所述，由于本方含有多類抑制腫瘤的有效物質(zhì)，因而具有多靶點(diǎn)抗腫瘤作用。雖然貞芪六君抑癌湯不能改善ⅢB～ⅣA期肺腺癌化療的ORR發(fā)生率，但可以提高DCR率，減輕化療所致骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，改善體力狀況和調(diào)控免疫功能，因而具有進(jìn)一步開(kāi)展多中心臨床研究的價(jià)值。