王芳，李永輝，郭瑞鋒，劉欣欣，張晶晶

目前，我國藥品的質(zhì)量評價(jià)所面臨的一個(gè)難題就是仿制藥品眾多，同一種藥品由多家企業(yè)生產(chǎn)，其生物效價(jià)、臨床療效和不良反應(yīng)不盡相同[1]，如何選用和比較同種藥品的質(zhì)量、臨床療效以及安全風(fēng)險(xiǎn)是當(dāng)前所必須面對、亟待解決的問題，也是藥學(xué)工作者推進(jìn)合理用藥、減少藥源性損害發(fā)生的一項(xiàng)重要工作[2]。研究[3-9]表明藥品不良反應(yīng)的發(fā)生和藥品質(zhì)量具有相關(guān)性，通過比較不同廠家生產(chǎn)的同通用名藥品不良反應(yīng)發(fā)生率探究藥品安全風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量的相關(guān)性具有一定的挑戰(zhàn)性和新穎性。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)是做好藥品監(jiān)管工作的技術(shù)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)，充分分析、有效利用這些數(shù)據(jù)，檢測和質(zhì)量相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)信號，是風(fēng)險(xiǎn)管理和科學(xué)監(jiān)管的重要環(huán)節(jié)和前提。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》[10-15]中連續(xù)六年(2011--2016年)抗感染藥不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)量居首位，排名首位的是頭孢菌素類抗生素，其嚴(yán)重不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)為主。

本研究將國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫與河北省食品藥品監(jiān)督管理局藥品電子檢驗(yàn)報(bào)告監(jiān)管部門核查系統(tǒng)中醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品購進(jìn)數(shù)據(jù)相結(jié)合進(jìn)行分析，選取頭孢菌素類中的3個(gè)品種為樣本研究不同藥品生產(chǎn)企業(yè)間的同通用名藥品不良反應(yīng)報(bào)告率的差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的企業(yè)及其品種作為風(fēng)險(xiǎn)信號，為進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)信號篩選、分析、確認(rèn)、分析和風(fēng)險(xiǎn)管理找準(zhǔn)方向。

1 資料與方法

1.1研究假設(shè)為研究不同企業(yè)生產(chǎn)的同通用名藥品之間安全性差異，可通過比較不同企業(yè)生產(chǎn)的該藥品不良反應(yīng)發(fā)生率來實(shí)現(xiàn)。藥品的不良反應(yīng)實(shí)際發(fā)生率可通過如下公式計(jì)算：

Ki=νi/ηi

其中Ki代表某企業(yè)生產(chǎn)的某類藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率，νi為該企業(yè)該藥品的不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)，ηi為該企業(yè)的藥品使用人次。但由于實(shí)際工作中，νi與ηi均無法直接獲得，故可以考慮利用藥品不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)及藥品采購量來反映藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

由于用藥人次ηi無法直接測量，可采用文獻(xiàn)中的辦法來估算用藥人數(shù)[16]。

用藥人數(shù)≈藥品采購量/(用藥日數(shù)×定義日劑量)

假設(shè)病人感染程度不同時(shí)對所用藥品的生產(chǎn)企業(yè)沒有傾向性，則可認(rèn)為用藥日數(shù)×定義日劑量為一個(gè)常數(shù)，直接使用采購量來代替用藥人數(shù)，藥品不良反應(yīng)報(bào)告率的絕對數(shù)值都會偏小，但ADR的發(fā)生強(qiáng)度的比較仍可進(jìn)行。

不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與藥品的真實(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率之間存在差異，自發(fā)報(bào)告上報(bào)數(shù)ν′與真實(shí)不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)ν之間存在如下關(guān)系：

ν′=αν{|0≤α≤1}

為應(yīng)對這種差異，本研究假設(shè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對于不同企業(yè)生產(chǎn)的同類藥品的不良反應(yīng)上報(bào)情況不存在傾向性，各企業(yè)產(chǎn)品的α值近似相等，使用ν′值計(jì)算的不良反應(yīng)事件差異可以反映產(chǎn)品ν值的差異。

將不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)與用藥頻度作為替代指標(biāo)衡量藥品安全性，則：

本研究使用藥品不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)與藥品采購量的比值作為藥品不良反應(yīng)報(bào)告率，通過比較同種藥品不同生產(chǎn)企業(yè)間的藥品不良反應(yīng)報(bào)告率，反映不同企業(yè)間藥品安全性差異情況。

1.2數(shù)據(jù)來源及研究方法藥品不良反應(yīng)報(bào)告資料來自國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)河北省數(shù)據(jù)庫，不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)間為2014年1月至2015年12月，根據(jù)藥品不良反應(yīng)上報(bào)情況，選取抗感染類藥品中不良反應(yīng)報(bào)告占比較高的頭孢菌素類中三個(gè)品種作為研究對象。納入研究范圍的通用名藥品包括注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢呋辛鈉和注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉;對不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后，按通用名、生產(chǎn)企業(yè)分類做描述統(tǒng)計(jì)分析。研究進(jìn)一步采集河北省食品藥品監(jiān)督管理局藥品電子檢驗(yàn)報(bào)告監(jiān)管部門核查系統(tǒng)中醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品采購數(shù)據(jù)。以研究藥品的ADR例數(shù)與對應(yīng)的采購量比值來表示不良反應(yīng)報(bào)告率。對同通用品不同企業(yè)的藥品不良反應(yīng)報(bào)告率差異進(jìn)行比較，以χ2檢驗(yàn)判別結(jié)果，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并計(jì)算其相對危險(xiǎn)度(Relative risk，RR)[17]。

由于無法獲得藥品實(shí)際使用量信息，本研究采用藥品采購數(shù)量替代藥品使用量信息計(jì)算不良反應(yīng)報(bào)告率。藥品采購數(shù)量來源是醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過河北省食品藥品監(jiān)督管理局藥品電子檢驗(yàn)報(bào)告監(jiān)管部門核查系統(tǒng)查驗(yàn)購進(jìn)藥品電子檢驗(yàn)報(bào)告時(shí)所產(chǎn)生的購進(jìn)數(shù)量。此系統(tǒng)是由河北省食品藥品監(jiān)督管理局開發(fā)并在全省范圍內(nèi)使用的。省內(nèi)各涉藥單位在采購藥品時(shí)必須索要或查驗(yàn)所購進(jìn)藥品的檢驗(yàn)報(bào)告并如實(shí)填報(bào)采購數(shù)量。管理人員可通過登錄系統(tǒng)查詢省內(nèi)各類涉藥單位(包括藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、藥品使用單位等)藥品供應(yīng)或采購數(shù)量。

2 結(jié)果

2.1數(shù)據(jù)清洗本研究對不良反應(yīng)數(shù)據(jù)中生產(chǎn)企業(yè)、劑型或給藥方式等信息缺失或明顯錯(cuò)誤的條目進(jìn)行人工清洗，并與藥品采購數(shù)據(jù)中的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行匹配，篩除不合格數(shù)據(jù)及未匹配數(shù)據(jù)。并以清洗匹配后的不良反應(yīng)例數(shù)(n)與該藥品年度報(bào)告的不良反應(yīng)例數(shù)(N)的比值計(jì)算匹配度。

3種藥品連續(xù)2年不良反應(yīng)報(bào)告率及供應(yīng)量匹配情況見表1。

2.2不良反應(yīng)報(bào)告率比較為研究各企業(yè)生產(chǎn)的藥品與同品種其他企業(yè)產(chǎn)品的安全性，本研究按下式計(jì)算各企業(yè)與其他產(chǎn)品不良反應(yīng)報(bào)告率的相對危險(xiǎn)度(RR)，并以χ2檢驗(yàn)結(jié)果判別其統(tǒng)計(jì)顯著性。

本研究共涉及三種同通用名藥品，企業(yè)采購量信息180條，其中41條(22.78%)企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告率顯著高于同品種其他企業(yè);63條(35.00%)企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告率顯著低于同品種其他企業(yè);34條(18.89%)與同品種其他企業(yè)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;42條(23.33%)只有采購量數(shù)據(jù)，未見不良反應(yīng)報(bào)告，見表2。

3 討論

3.1不良反應(yīng)報(bào)告率可提示藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)已有研究表明同品種藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率與不同的藥品生產(chǎn)企業(yè)存在關(guān)聯(lián)性：阿奇霉素國產(chǎn)較進(jìn)口合資的不良反應(yīng)發(fā)生率高[3];華蘭生物的流感疫苗較葛蘭素史克的ADR發(fā)生率高[4];國產(chǎn)甲氨蝶呤較進(jìn)口的致肝損害的發(fā)生率高[5]。不同廠家生產(chǎn)的頭孢拉定引起血尿的發(fā)生率存在差異[6]。

此外有研究表明不良反應(yīng)發(fā)生率與藥品質(zhì)量相關(guān)：抗生素的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率偏高的生產(chǎn)企業(yè)其雜質(zhì)總量的數(shù)據(jù)偏高[7];頭孢拉定中不溶性微粒增多會導(dǎo)致血尿不良反應(yīng)發(fā)生[8]。藥品流通環(huán)節(jié)采取針對性風(fēng)險(xiǎn)管理措施能夠顯著降低藥品的不良發(fā)生發(fā)生率[9]。

藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率能夠快速反映藥品的質(zhì)量情況，揭示不同企業(yè)間的質(zhì)量差異性，是風(fēng)險(xiǎn)在臨床用藥安全的一個(gè)窗口，可作為藥品安全性評價(jià)的直接證據(jù)。由于實(shí)際工作中不良反應(yīng)發(fā)生率難以獲得，本研究通過不良反應(yīng)報(bào)告率間接反映不良反應(yīng)發(fā)生率，來快速提取風(fēng)險(xiǎn)信號，識別風(fēng)險(xiǎn)和確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)的信號分析評價(jià)研究及利用找準(zhǔn)方向，適應(yīng)當(dāng)前形勢、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、可操作。

3.2兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與藥品采購數(shù)據(jù))匹配度較高河北省每年通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測收集的報(bào)告數(shù)4萬余份，但僅能反映發(fā)生頻數(shù)，因沒有使用人次數(shù)，不能反映不良反應(yīng)發(fā)生率的情況。藥品電子檢驗(yàn)報(bào)告監(jiān)管部門核查系統(tǒng)僅能提供藥品采購量的情況，不能反映不良反應(yīng)發(fā)生頻數(shù)的情況。綜合利用該兩個(gè)數(shù)據(jù)庫可獲得不良反應(yīng)報(bào)告率，可作為挖掘不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號的切入點(diǎn)。

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)據(jù)與藥品電子檢驗(yàn)報(bào)告監(jiān)管部門核查系統(tǒng)中藥品采購量信息匹配度在73.04%～95.24%之間，總體匹配度為86.39%?？傮w來看，ADR數(shù)據(jù)與藥品采購數(shù)據(jù)匹配情況較理想，具有一定的分析利用價(jià)值，可綜合利用該兩個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

3.3不同企業(yè)生產(chǎn)的同種藥品不良反應(yīng)報(bào)告率之間存在差異由本研究結(jié)果來看，不同企業(yè)生產(chǎn)的同品種藥品不良反應(yīng)報(bào)告率之間確實(shí)存在一定的差異性，22.78%的藥品不良反應(yīng)報(bào)告率高于同類其他企業(yè)生產(chǎn)的藥品，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，18.89%的藥品不良反應(yīng)報(bào)告率低于同類其他企業(yè)生產(chǎn)的藥品，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同品種之間的不良反應(yīng)報(bào)告率差異較大，相對危險(xiǎn)度最高達(dá)431.10，風(fēng)險(xiǎn)信號指示強(qiáng)烈。不良反應(yīng)報(bào)告率高于同類其他藥品，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的的條目可視為產(chǎn)生一個(gè)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號，提示我們該企業(yè)生產(chǎn)的該類藥品可能存在安全性隱患，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測并結(jié)合其他相關(guān)方法找出風(fēng)險(xiǎn)原因并判定其風(fēng)險(xiǎn)等級。

表1 目標(biāo)藥品不良反應(yīng)上報(bào)及用量匹配情況

注：采購量=規(guī)格×支數(shù)

表2 不同生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告率比較情況/家

3.4綜合利用兩個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行藥品不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號挖掘方法的特點(diǎn)

3.4.1快速、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)甄別風(fēng)險(xiǎn)信號 獲取準(zhǔn)確的不良反應(yīng)發(fā)生率研究成本高，需投入大量的人力、財(cái)力、物力，比較眾多不同廠家的ADR發(fā)生率需要的樣本量大、工作量巨大、周期長，難以實(shí)現(xiàn)。該方法快速、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)的提取不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號，為進(jìn)一步深入探究找準(zhǔn)方向和目標(biāo)。

使用不良反應(yīng)報(bào)告率替代ADR發(fā)生率，有產(chǎn)生偏倚的可能性，為減少假陽性信號的干擾，提高方法準(zhǔn)確性，可在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的前提下為相對危險(xiǎn)度設(shè)定高閾值，閾值過高會遺漏信號，閾值可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。

3.4.2與既有信號檢測方法的不同之處 當(dāng)前藥品不良反應(yīng)比較經(jīng)典的信號檢測方法有頻數(shù)法(PRR、ROR、MHRA)和貝葉斯法(BCPNN、MGPS)等，數(shù)據(jù)來源為單個(gè)數(shù)據(jù)庫(如國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫)，針對某藥品和某特定不良反應(yīng)提取風(fēng)險(xiǎn)信號。本研究信號檢測方法綜合利用兩個(gè)數(shù)據(jù)庫，在確定為同品種一藥品的情況下，重在區(qū)別企業(yè)間差異性，針對藥品不良反應(yīng)的發(fā)生情況與企業(yè)之間的關(guān)聯(lián)性提取風(fēng)險(xiǎn)信號。

3.4.3信號的應(yīng)用 提取到的風(fēng)險(xiǎn)信號，可提供給臨床加強(qiáng)監(jiān)測，對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行進(jìn)一步分析評估;可反饋給相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)，企業(yè)對風(fēng)險(xiǎn)信號進(jìn)行分析評價(jià)，進(jìn)一步探究其內(nèi)在原因加強(qiáng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制;可作為藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)信號供藥品監(jiān)管部門或相關(guān)研究機(jī)構(gòu)做進(jìn)一步研究與參考。

該方法可進(jìn)一步拓展應(yīng)用，如比較同一生產(chǎn)企業(yè)同一品種不同生產(chǎn)批次的ADR報(bào)告率差異，本研究進(jìn)行過程中，曾發(fā)現(xiàn)某企業(yè)A批次的ADR報(bào)告率高于其他批次(χ2=6.85，P=0.008 9)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在對企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)認(rèn)證檢查時(shí)重點(diǎn)查閱了該兩個(gè)批次的生產(chǎn)批記錄，A批次生產(chǎn)期間懸浮粒子量有1 h超標(biāo)，信號得到了初步確認(rèn)。

3.5展望將藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫與藥品電子檢驗(yàn)報(bào)告監(jiān)管部門核查系統(tǒng)數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合分析，能夠快速、準(zhǔn)確甄別出同通用名下不同企業(yè)生產(chǎn)的藥品之間的安全性可能存在的差異，但受限于數(shù)據(jù)來源的局限性，該研究目前尚不能夠作為確定性證據(jù)反映藥品的安全等級，但可作為風(fēng)險(xiǎn)信號提示，縮小研究范圍，鎖定目標(biāo)企業(yè)，據(jù)此進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究或相關(guān)臨床試驗(yàn)研究以對相關(guān)藥品的安全性差異進(jìn)行進(jìn)一步探討和確認(rèn)。待藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作達(dá)到較成熟的階段，不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)接近甚至近似等于不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)和藥品電子檢驗(yàn)報(bào)告電子平臺更加全面完善時(shí)，不良反應(yīng)報(bào)告率會更接近真實(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率，風(fēng)險(xiǎn)信號提取的準(zhǔn)確性將大大提升，方法進(jìn)一步確立。