郭蓉，赫曉磊，高峰

胃癌在所有癌癥中的發(fā)病率位居第四，每年的發(fā)生率超過(guò)1/100萬(wàn)，死亡率位居第二[1]。盡管全球范圍內(nèi)胃癌的發(fā)生率有逐年下降的趨勢(shì)，但在東亞地區(qū)，它仍是一種致死率較高且較為常見(jiàn)的胃腸道惡性病變[2]。近些年來(lái)，對(duì)于胃癌的手術(shù)治療及術(shù)后輔助放化療取得了很大進(jìn)展[3]，但由于胃癌病人無(wú)典型的臨床癥狀且癌細(xì)胞侵襲力較強(qiáng)，僅有30%～50%的病人可接受手術(shù)治療，且術(shù)后生存率和腫瘤的分期密切相關(guān)。因此，早期診斷對(duì)胃癌的治療及預(yù)后至關(guān)重要[4-5]。

已經(jīng)證實(shí)，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與慢性炎癥密切相關(guān)，據(jù)報(bào)道，接近25%的腫瘤病人有慢性感染的征象[6]。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是一種常用的急性時(shí)相反應(yīng)指標(biāo)，在臨床上被廣泛應(yīng)用于各種急性和慢性炎癥的診斷[7]，它由肝臟產(chǎn)生，受各種炎性因子的調(diào)控。近年來(lái)的研究證實(shí)，胃癌的發(fā)生過(guò)程與黏膜炎性病變密切相關(guān)，提示hs-CRP的水平在胃癌的早期診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)中可能有重要意義[8]。本研究旨在探討血清hs-CRP、傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原724(CA724)、糖類抗原199(CA199)監(jiān)測(cè)在胃癌早期診斷中的臨床意義，揭示hs-CRP 與胃癌及各種癌前病變的關(guān)系，提高胃癌的早期診斷率，為臨床醫(yī)師提供更多的診斷依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2014年1月至2015年12月就診于新疆自治區(qū)人民醫(yī)院胃鏡中心的256例病人，年齡范圍24～84歲，年齡為(57±13)歲。經(jīng)胃鏡檢查及病理證實(shí)為胃癌的病人86例，年齡為(62±12)歲；其中，病理證實(shí)為高分化腺癌的病人11例，中分化腺癌的病人38例，低分化腺癌的病人37例。中重度異型增生的病人33例，年齡為(66±10)歲。萎縮性胃炎的病人65例，年齡為(60±10)歲。對(duì)照組為同時(shí)期就診于新疆自治區(qū)人民醫(yī)院行健康體檢的病人72例，年齡為(46±11)歲。排除因素：近期有急性感染者、確定患有冠心病者。

1.2標(biāo)本收集與檢測(cè)所有病人清晨空腹采集靜脈血4 mL(空腹至少8 h)，檢測(cè)儀器及試劑處于當(dāng)日質(zhì)控狀態(tài)，血清hs-CRP水平采用免疫比濁法測(cè)定，試劑盒由浙江伊利康公司生物技術(shù)有限公司提供；血清CEA、CA724和CA199水平采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，試劑盒由羅氏公司提供；嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。正常參考值范圍：hs-CRP<5 mg/L，CEA<5.0 μg/L，CA724<6 U/mL，CA199<37 U/mL。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)血清hs-CRP、CEA、CA724和CA199濃度數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，3組以上數(shù)據(jù)比較采用Wilcoxon/Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，計(jì)量資料用M(P25，P75)表示；率的比較采用χ2檢驗(yàn)；利用ROC曲線比較各組指標(biāo)的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1胃癌、胃癌相關(guān)疾病及健康對(duì)照組病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平的比較胃癌組血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平均明顯高于萎縮性胃炎組及對(duì)照組(P<0.01)。中重度異型增生組病人血清hs-CRP和CA724較胃癌組低(P<0.01)，血清hs-CRP、CEA和CA199較萎縮性胃炎組及對(duì)照組高(P<0.05)。萎縮性胃炎組血清hs-CRP、CEA和CA724水平高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2胃癌、胃癌相關(guān)疾病及健康對(duì)照組病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724陽(yáng)性檢出率的比較血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平在胃癌病人中的陽(yáng)性檢出率明顯高于萎縮性胃炎組及健康對(duì)照組(P<0.01)。中重度異型增生組病人血清hs-CRP、CEA水平的陽(yáng)性檢出率高于萎縮性胃炎組及對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 胃癌、胃癌相關(guān)疾病及健康對(duì)照組血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平的比較/M(P25，P75)

表2 胃癌、胃癌相關(guān)疾病及健康對(duì)照組血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724陽(yáng)性檢出率的比較/%(例/例)

表3 胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724與腫瘤發(fā)生部位、分化程度的關(guān)系/M(P25，P75)

2.3胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724與腫瘤發(fā)生部位、分化程度的關(guān)系胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724與腫瘤的發(fā)生部位無(wú)關(guān)(P>0.05)。胃癌病人血清hs-CRP、CA199和CA724水平與腫瘤的分化程度相關(guān)，低分化組血清hs-CRP、CA199和CA724水平高于高分化組及中分化組(P<0.05)；中分化組血清hs-CRP水平高于高分化組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724及其聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷中的價(jià)值單項(xiàng)檢測(cè)中血清hs-CRP的敏感性最高，但特異性不如CEA、CA199。血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724聯(lián)合檢測(cè)的敏感性和準(zhǔn)確性均高于單項(xiàng)檢測(cè)，但特異性降低。見(jiàn)表4。

表4 胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724及其聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷中的價(jià)值/%

3 討論

目前臨床上主要依靠幾種敏感和特異的腫瘤標(biāo)志物對(duì)早期腫瘤進(jìn)行輔助性診斷，但其對(duì)腫瘤的檢出率有限。hs-CRP作為一種炎癥期蛋白，近些年來(lái)被證實(shí)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[9]，有望成為新的輔助性診斷指標(biāo)。本研究將hs-CRP作為研究對(duì)象，比較胃癌、胃癌相關(guān)疾病病人及健康對(duì)照組病人血清hs-CRP水平的變化，評(píng)價(jià)其與CEA、CA199、CA724聯(lián)合檢測(cè)在胃癌早期診斷中的臨床價(jià)值。

既往研究表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與一系列炎性反應(yīng)密切相關(guān)[10]。但參加炎性反應(yīng)的炎性因子數(shù)量大、種類多，半衰期短不易檢測(cè)，且炎癥信號(hào)通路復(fù)雜，相互之間存在多種抑制或協(xié)同作用，給研究造成很大困難。因此，機(jī)體的炎癥反應(yīng)需要一個(gè)更可靠、更系統(tǒng)化的因子作為研究指標(biāo)。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在急性創(chuàng)傷、感染、心血管、炎癥及腫瘤疾病病人的外周血中濃度急劇升高[8]，CRP主要受白介素-6和腫瘤壞死因子的調(diào)節(jié)，是受到廣泛認(rèn)可的炎癥標(biāo)志物。

Sasazuki等[11]歷時(shí)15年的一項(xiàng)大型研究表明，血清CRP水平較高的病人發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)高。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，四組間血清hs-CRP水平均有顯著差異，其中，胃癌組血清hs-CRP水平明顯高于其余3組，血清hs-CRP的陽(yáng)性檢出率明顯高于萎縮性胃炎組及健康對(duì)照組，該結(jié)果與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]一致，提示血清hs-CRP水平對(duì)胃癌的診斷有一定價(jià)值。中重度異型增生組病人血清hs-CRP水平雖低于胃癌組，但血清hs-CRP水平及陽(yáng)性檢出率均高于萎縮性胃炎組及健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中重度異型增生屬癌前病變，提示胃良性病變向惡性病變轉(zhuǎn)化過(guò)程中，血清hs-CRP水平也逐漸增高，與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物相比，僅hs-CRP在四組間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示hs-CRP是更早發(fā)生變化的敏感指標(biāo)，對(duì)癌前病變及早期胃癌的監(jiān)測(cè)有重要意義。

目前臨床上常用于輔助診斷胃癌的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物主要包括CEA、CA199和CA724，但其敏感性不高，對(duì)于胃癌的早期診斷有一定的局限性。本研究中，胃癌組血清CEA、CA199和CA724水平及陽(yáng)性檢出率明顯高于萎縮性胃炎組及對(duì)照組。分析4種血清蛋白對(duì)胃癌診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，單項(xiàng)檢測(cè)中，血清hs-CRP對(duì)胃癌診斷的敏感性和準(zhǔn)確性最高，但特異性不如CEA和CA199；4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可明顯提高對(duì)胃癌診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，但特異性下降，該結(jié)果與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]一致。提示炎性指標(biāo)hs-CRP在胃癌的早期診斷中可能比傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物更有價(jià)值，但其特異性不如CEA和CA199，可能受多種因素影響，如隱匿感染、免疫紊亂等。四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，大大提高了診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，但降低了特異性，因此，在臨床工作中，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷更有價(jià)值，彌補(bǔ)單一檢測(cè)的不足，達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，減少漏診。另外，中重度異型增生組血清CEA、CA199水平及陽(yáng)性檢出率均高于萎縮性胃炎組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示胃良性病變向惡性病變轉(zhuǎn)化過(guò)程中，檢測(cè)血清CEA、CA199指標(biāo)更有價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌病人血清hs-CRP、CA199和CA724水平與腫瘤的分化程度相關(guān)，低分化組3種指標(biāo)水平明顯高于高分化組及中分化組(P<0.05)，其中，hs-CRP和CA724差別更明顯(P<0.01)。高分化組和中分化組之間僅hs-CRP水平存在差異。血清CEA水平與分化程度無(wú)相關(guān)性。提示hs-CRP與腫瘤的惡性程度存在密切關(guān)系，可根據(jù)血清hs-CRP水平反應(yīng)腫瘤的惡性程度。其主要原因是惡性程度較高的腫瘤生長(zhǎng)能力和侵襲力更強(qiáng)，對(duì)周圍組織造成更嚴(yán)重地破壞，加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血清hs-CRP更高。Nozoe等[16]的研究顯示胃癌病人術(shù)前血清hs-CRP可作為術(shù)后評(píng)價(jià)預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，動(dòng)態(tài)血清hs-CRP變化與胃癌病人術(shù)后生存期長(zhǎng)短密切相關(guān)[17]，可指導(dǎo)術(shù)后輔助治療[18]。既往無(wú)相關(guān)研究報(bào)道血清學(xué)指標(biāo)與胃癌發(fā)生部位的關(guān)系，該研究比較了不同部位胃癌血清學(xué)指標(biāo)的差別，結(jié)果提示發(fā)生于胃體的胃癌血清學(xué)指標(biāo)均略低于胃底和胃竇，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，關(guān)于胃癌發(fā)生部位與血清學(xué)指標(biāo)的關(guān)系還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜合以上研究結(jié)果，血清hs-CRP對(duì)胃癌的早期診斷有重要價(jià)值，與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199和CA724比較，對(duì)胃癌診斷的敏感性和準(zhǔn)確性更高。血清hs-CRP作為一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)指標(biāo)，可用于對(duì)胃癌高危人群及疑似人群的篩查，和傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高診斷率。其次，血清hs-CRP與胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，動(dòng)態(tài)檢測(cè)可用于監(jiān)測(cè)胃良性病變向惡性病變的發(fā)展，輔助評(píng)價(jià)胃癌病人預(yù)后。因此，血清hs-CRP可為胃癌的早期診斷、治療及預(yù)后提供更多有價(jià)值的信息。