張靜，林彤彤，蔡輝

抗磷脂綜合征(the antiphospholipid syndrome，APS)是以持續(xù)存在抗磷脂抗體(aPL)為特征，以動靜脈血栓形成和妊娠并發(fā)癥為主要特征的一種自身免疫性疾病。aPL包括狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體(aCL)或抗β2-GP1。APS可分為原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS，后者多常見于系統(tǒng)紅斑狼瘡(SLE)，也可繼發(fā)于其他自身免疫病、感染、吸煙和惡性腫瘤。災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)是一種快速進(jìn)展的閉塞性事件，發(fā)生于數(shù)天至數(shù)周。其他假定APS亞群包括微血管和血清陰性APS[1]。

近年來關(guān)于APS臨床和基礎(chǔ)方面的認(rèn)知已顯著提高。單一血管受累或多血管閉塞可引起APS多種臨床癥狀。任何血管閉塞事件的組合均可發(fā)生于同一人，它們之間的時間間隔存在很大的差異，可從數(shù)周到數(shù)月甚至數(shù)年不等。本篇綜述重點(diǎn)概述了與SLE相關(guān)的APS最常見的臨床表現(xiàn)、分類標(biāo)準(zhǔn)及危險分層等研究進(jìn)展。

1 臨床表現(xiàn)

1.1發(fā)病率及特點(diǎn)下肢靜脈血栓形成是本病最為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。此外靜脈血栓可能影響其他部位，如表皮，盆腔，腎，肺，肝，門靜脈，下腔靜脈，鎖骨下動脈和眼靜脈，以及腦靜脈竇[2]。

相反的動脈血栓形成最常見的表現(xiàn)為腦血管意外，通常以中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作形式出現(xiàn)，其次是心肌梗死。其他包括外周下肢動脈閉塞，手臂、鎖骨下動脈和頸、腎栓塞、主動脈弓綜合征、腹腔動脈及多種皮膚病變(pseudovasculitic病變、壞疽、皮膚壞死)[3]。

APS的另一特征為產(chǎn)科并發(fā)癥。最常見的胎兒表現(xiàn)包括早期、晚期胎兒丟失和早產(chǎn)兒[4]。妊娠合并APS也可見先兆子癇、子癇、HELLP綜合征、胎盤早剝[5-6]。

此外，還有些臨床表現(xiàn)較少出現(xiàn)在APS病人中，這些不常見的表現(xiàn)的流行及特點(diǎn)的大量數(shù)據(jù)主要來源于“歐洲-磷脂”項(xiàng)目。表1 APS主要臨床表現(xiàn)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計來源于APS病人從疾病開始至納入研究的10年跟蹤隨訪。

表1 “歐洲-磷脂”組1 000例APS病人10年隨訪中主要的臨床表現(xiàn)/例(%)

1.2SLE相關(guān)的APS病人臨床表現(xiàn)休斯首次于1983年描述了一組SLE病人，其以LA陽性及復(fù)發(fā)性血栓形成為臨床特點(diǎn)[7]。隨著新世紀(jì)的開始，人們對該病的流行病學(xué)以及SLE的存在與否是否會改變APS臨床和血清學(xué)的表達(dá)產(chǎn)生極大的興趣?！皻W洲-磷脂”組指出原發(fā)性APS約占53.1%，SLE相關(guān)的APS占36.2%，而5%為狼瘡樣綜合征相關(guān)的APS[3]。

約40%的SLE病人伴有APL陽性，但最終會出現(xiàn)血栓事件率低于40%[8-10]。20年隨訪中發(fā)現(xiàn)SLE合并aPL陽性的病人約50%～70%發(fā)展為APS[11]。僅極少數(shù)原發(fā)性APS發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡[12-13]。“歐洲-磷脂”組10年隨訪中發(fā)現(xiàn)，僅8名被診斷為原發(fā)性APS的病人出現(xiàn)抗dsDNA陽性，被重新分類為狼瘡樣綜合征，3名病人被重新分類為SLE-APS[14]。

SLE多見于女性病人，男女比例約9∶1，常好發(fā)于育齡期，約15～50歲之間，從而反映了激素在發(fā)病機(jī)制中的影響[15]。在“歐洲-磷脂”組中，女性APS病人中占主導(dǎo)地位(男女比例為1∶5)而SLE相關(guān)的APS(1∶7)女性所占比例比原發(fā)性APS(1∶3.5)大。此外在臨床表現(xiàn)方面，女性病人更容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、網(wǎng)狀青斑，而男性更容易出現(xiàn)心肌梗死、癲癇和下肢動脈血栓形成。兒童和老年發(fā)病也存在差異性(兒童發(fā)病更多的表現(xiàn)為舞蹈病和頸靜脈血栓，而老年發(fā)病則更多的傾向于男性病人，且常出現(xiàn)中風(fēng)和心絞痛，但較少出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑)[3]。因此激素或者是其他與年齡相關(guān)的因素可能與這些差異相關(guān)。

在臨床表現(xiàn)中，除了上述所提到的經(jīng)典APS臨床表現(xiàn)外，SLE相關(guān)的APS病人也會出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)?！皻W洲-磷脂”組中，SLE相關(guān)的APS在10年隨訪中發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性APS相比，更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、白細(xì)胞減少、自身免疫性溶血性貧血、網(wǎng)狀青斑、癲癇、腎小球血栓形成、心肌梗死。相反，原發(fā)APS病人更易出現(xiàn)血栓性淺靜脈炎，早產(chǎn)兒和胎兒宮內(nèi)生長受限(表2)。對于自身抗體方面，與原發(fā)性APS相比，SLE相關(guān)的APS更易出現(xiàn)LA，抗核抗體(ANA)、抗dsDNA抗體、抗RO/SSA、抗La/SSB、抗RNP抗體、抗Sm抗體。

1.3死亡率Ruiz-Irastorza等[10]發(fā)現(xiàn)累積生存期15年的SLE病人出現(xiàn)APS比未出現(xiàn)APS概率低 (65%和90%，P=0.03)?；仡櫺苑治鲲@示8年生存期的SLE病人約98%未合并APS。SLE相關(guān)的APS與高死亡率密切相關(guān)(P=0.006)?；貧w分析數(shù)據(jù)顯示，疾病活動，動脈血栓形成，血小板減少癥、心臟瓣膜病、毛細(xì)血管炎、手指壞死和腎炎是死亡的獨(dú)立危險因素。

“歐洲-磷脂”組中，約6.8%的SLE-APS病人和7.1%的原發(fā)性APS病人死亡。“歐洲-磷脂”組與同樣為1 000名病人的“歐洲-狼瘡”組進(jìn)行對比時，發(fā)現(xiàn)“歐洲-磷脂”組在10年觀察期內(nèi)死亡率為9.3%，高于“歐洲-狼瘡”組(6.8%)。主要的死亡原因?yàn)閲?yán)重血栓形成(卒中，心肌梗死、肺栓塞或?yàn)?zāi)難性APS)?！皻W洲-狼瘡”組中，所有死亡的病人均與SLE-APS的血栓相關(guān)，其與“歐洲-磷脂”組有類似的發(fā)病率。

表2 “歐洲-磷脂”組10年隨訪中SLE相關(guān)的APS和原發(fā)性APS主要血栓和產(chǎn)科表現(xiàn)/例(%)

2 分類標(biāo)準(zhǔn)

1999年專家研討會在日本札幌舉行，提出了初步分類標(biāo)準(zhǔn)[16]。2006年對此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂[8]，包括增加了抗β2-GP1的檢測，延長實(shí)驗(yàn)室血清檢查時間間隔，更準(zhǔn)確的定義臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室滴度閾值[17]。雖然沒有增加新的臨床標(biāo)準(zhǔn)，某些特定的特征達(dá)成共識，如APS相關(guān)的特征，包括心臟瓣膜受累、網(wǎng)狀青斑、血小板減少癥、APS腎病，非血栓性中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(即認(rèn)知功能障礙)。修訂后APS分類標(biāo)準(zhǔn)為強(qiáng)調(diào)危險分層的APS研究提供了更加統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

雖然已有SLE和APS的分類標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)臨床表現(xiàn)去區(qū)分SLE和原發(fā)性APS有一定難度，因?yàn)樵l(fā)性APS可表現(xiàn)為蛋白尿，胸膜炎，癲癇、精神病、溶血性貧血和血小板減少，而這些臨床表現(xiàn)亦為美國風(fēng)濕病學(xué)會(the American College of Rheumatology，ACR)SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的一部分[18]。1993年P(guān)iette等人試圖利用原發(fā)性APS排除標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別其他免疫疾病相關(guān)的APS和原發(fā)性APS。排除標(biāo)準(zhǔn)包括顴骨或盤狀皮疹、口腔或咽部潰瘍、關(guān)節(jié)炎，胸膜炎、心包炎、尿蛋白大于0.5 g/d，淋巴細(xì)胞減少小于1 000 mL，抗DNA、抗ENA抗體，ANA大于1∶320，藥物誘導(dǎo)aPL。這些排除標(biāo)準(zhǔn)并未被廣泛使用，而對原發(fā)性APS和SLE-APS的區(qū)別，大多是靠臨床醫(yī)師的專業(yè)知識鑒別。

3 危險分層

aPL可誘導(dǎo)血栓前狀態(tài)通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的血栓和炎癥表型降低血栓形成閾值[19]。而最終的臨床表現(xiàn)是由其他幾種變量調(diào)控的，如制動、妊娠、內(nèi)皮功能失調(diào)，這些被認(rèn)為是APS病人中血栓事件必要的“二次打擊”。一些回顧性代表性和前瞻性隊(duì)列研究表明半數(shù)以上的APS病人的血管事件與其他可逆的血栓形成的危險因素有關(guān)[20]。

臨床表現(xiàn)和血栓形成風(fēng)險由aPL外形、滴度、持久性和其他共存的血栓形成危險因素與潛在自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡調(diào)控[21]。

合并aPL陽性與血栓風(fēng)險增加相關(guān)[22-24]，尤其是三者均為陽性時(LA，aCL 和抗β2-GP1)[9，25]。LA陽性已被證明與血栓癥關(guān)系最為密切[26]，而孤立的抗β2-GP1陽性與血管事件弱相關(guān)[11，26]。在SLE病人中，孤立的持續(xù)中高滴度ACL陽性與血栓事件風(fēng)險相關(guān)[9，27]。

對于風(fēng)險的定義已達(dá)成國際共識。高風(fēng)險的定義如下[28]：LA陽性可以作為APL相關(guān)臨床表現(xiàn)的最佳預(yù)測指標(biāo);相比于低滴度APL的IgM型，高滴度和ACL和抗β2-GP1的IgG亞型與aPL相關(guān)事件更特異;相比于兩種或單個標(biāo)記物陽性，三聯(lián)陽性與臨床事件關(guān)系更為密切;持續(xù)存在是aPL特征之一，而短暫性的aPL陽性，也可存在于感染及其他非APS事件中。低風(fēng)險的定義如下：孤立的，間歇性的ACL陽性;低或中滴度的抗β2-GP1。

SLE病人合并aPL陽性的血栓風(fēng)險評估應(yīng)考慮任何可能的附加風(fēng)險因素，如老年人，傳統(tǒng)的心血管危險因素(如高血壓，糖尿病，高血脂、肥胖、早期更年期)，后天性血栓形成(如吸煙、口服避孕藥，妊娠，制動，外科手術(shù))和遺傳高凝狀態(tài)(S蛋白、C蛋白C缺失，因子V萊頓突變，凝血酶原20210基因突變)[29]。SLE本身也是血栓形成的危險因素之一。事實(shí)上，傳統(tǒng)的Framingham風(fēng)險評分低估了SLE病人的心血管風(fēng)險，特別是冠狀動脈疾病[30]。

因此SLE合并aPL陽性不僅存在血栓事件風(fēng)險，同時也存在器官損害和和不良預(yù)后的風(fēng)險[10]。

而近期出現(xiàn)的“風(fēng)險評分”可作為協(xié)助醫(yī)生量化血栓形成風(fēng)險的工具[31-32]。

4 結(jié)語

SLE是以不同的臨床表現(xiàn)和大量自身抗體為特征的一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，在致病性自身抗體中aPL是至關(guān)重要的，因?yàn)樵摽贵w常在SLE病人中發(fā)現(xiàn)(至少20%～30%)，SLE-APS病人預(yù)后一般較差，可出現(xiàn)病情危重甚至危及生命。對于該病的治療長期抗凝是降低血栓事件的唯一治療手段，部分病人需要終生抗凝治療[33]?？诜S生素K拮抗劑首選一線藥物，近年出現(xiàn)的新型抗凝藥物可逐漸被臨床運(yùn)用。根據(jù)第14屆抗磷脂抗體國際研討會推薦的指南[34]，口服小劑量阿司匹林可作為抗磷脂抗體陽性病人的一級預(yù)防用藥。SLE合并APS/aPL陽性病人的管理謹(jǐn)慎平衡個人風(fēng)險因素之間的關(guān)系。初級預(yù)防和二級預(yù)防是必要的，在高血栓形成的情況下(手術(shù)、長期制動及產(chǎn)褥期)，應(yīng)使用低分子肝素預(yù)防血栓形成[21，35]。對于活動期SLE治療，建議最小化風(fēng)險因素以及健康的生活方式。隨著對SLE-APS認(rèn)識的不斷提高，亟須進(jìn)行多中心、前瞻性、大規(guī)模臨床隊(duì)列研究，以探討其臨床特點(diǎn)及其發(fā)病機(jī)制，從而提高診治水平。